ZusammensetzungWirkstoffe
Ramiprilum und hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe
Natrii hydrogenocarbonas, hypromellosum, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, natrii stearylis fumaras.
1 Tablette 2,5 mg/12,5 mg enthält 0,56 mg Natrium.
1 Tablette 5 mg/25 mg enthält 1,11 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHypertonie, wenn eine Kombinationstherapie angezeigt ist.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach erwünschtem Blutdruckeffekt und Verträglichkeit im Einzelfall. Die Dauer der Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz bestimmt der Arzt.
Die übliche Dosis ist eine Tablette Co-Ramipril Sandoz 2,5/12,5 mg bzw. Co-Ramipril Sandoz 5/25 mg täglich. Mit diesen Dosierungen wird der Blutdruck gewöhnlich normalisiert. Falls der Blutdruck zu stark gesenkt wird, kann die Dosierung von Co-Ramipril Sandoz 2,5/12,5 halbiert werden. Bei nicht ausreichendem Ansprechen des Blutdrucks kann die Dosierung im Abstand von mindestens 3 Wochen auf höchstens 2 Tabletten Co-Ramipril Sandoz 5/25 mg täglich erhöht werden.
Eine symptomatische Hypotonie kann nach der ersten Dosis von Co-Ramipril Sandoz auftreten, besonders bei Patienten, die als Folge einer Diuretikatherapie hypovolämisch oder hyponatriämisch sind.
Vor Beginn der Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz 2,5/12,5 bzw. Co-Ramipril Sandoz 5/25 sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel ausgeglichen werden.
Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2 bis 3 Tage oder (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) länger vor Beginn der Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.
Ist bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind, ein Absetzen der diuretischen Behandlung nicht möglich, so wird empfohlen, zunächst mit der niedrigst möglichen Ramipril-Dosierung (1,25 mg täglich) frei zu kombinieren und anschliessend auf eine initiale Tagesdosis von ½ oder 1 Tablette Co-Ramipril Sandoz 2,5/12,5 umzustellen.
Die Tabletten Co-Ramipril Sandoz 5/25 weisen eine Bruchrille auf, an welcher die Tabletten zur erleichterten Einnahme geteilt werden dürfen, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Thiazide sollen bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z.B. bei schweren fortgeschrittenen Lebererkrankungen) vorsichtig angewendet werden, da Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichtes für die Entwicklung eines Coma hepaticum von Bedeutung sein können. Insbesondere bei Patienten im Präkoma oder Coma hepaticum ist von der Anwendung von Thiaziden abzuraten.
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ramipril-HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance zwischen 30−80 ml/min) sollte nach stufenweiser Erhöhung der Ramipril-Dosis die Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz 2,5/12,5 begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1 Tablette Co-Ramipril Sandoz 5/25.
Ältere Patienten weisen häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Daher kann im Einzelfall eine entsprechende Dosisreduktion erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Co-Ramipril Sandoz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Die Co-Ramipril Sandoz Tabletten sind unzerkaut vor, während oder nach dem Frühstück mit genügend Flüssigkeit zu schlucken.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer, Thiazide - insbesondere Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamidderivate - sowie gegen andere enthaltene Hilfsstoffe, schwere Nieren- (Kreatininclearance <30 ml/min, bei Dialysepatienten) oder Leberinsuffizienz, hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere), klinisch relevanter Flüssigkeitsmangel und Elektrolytungleichgewicht, die sich durch die Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz verschlechtern können.
Co-Ramipril Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem, oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein Angioödem entwickelt hat.
Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrilonitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
·Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 oder 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2).
·Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
·ACE-Hemmer wie Co-Ramipril Sandoz, dürfen aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme nicht gemeinsam mit der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
·Die gleichzeitige Verwendung von Racecadotril und ACE-Hemmern wie Co-Ramipril Sandoz ist kontraindiziert, falls zuvor bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) Angioödeme auftraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
·Im Falle einer Schwangerschaft darf Co-Ramipril Sandoz grundsätzlich nicht angewendet werden.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenInhibitoren des Rezeptors von Angiotensin und Neprilysin (ARNI): Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit Sacubitril/Valsartan ist aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme kontraindiziert. Die Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz muss eingeleitet werden, nachdem der Organismus das Sacubitril/Valsartan ausgeschieden hat (frühestens 36 Stunden nach der letzten Einnahme). Umgekehrt muss beim Wechsel von Co-Ramipril Sandoz zu Sacubitril/Valsartan Co-Ramipril Sandoz aus dem Organismus ausgeschieden werden, bevor die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan eingeleitet wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Co-Ramipril Sandoz stellt keine First-line-Therapie des primären Hyperaldosteronismus dar.
Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Co-Ramipril Sandoz mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zu akuter Niereninsuffizienz) im Vergleich zu einer Monotherapie steigt; besonders bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen, und deren Blutdruck normal bis erhöht ist. Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
Die Anwendung von Co-Ramipril Sandoz in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin-System
Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosisverabreichung bzw. -erhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung so lange begleitet werden, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
·Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;
·Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen bzw. entwickeln könnten (z.B. infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Kochsalzzufuhr, Diarrhö, Erbrechens oder bei übermässigem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden);
·Patienten mit vorbestehender Diuretikatherapie;
·Patienten mit begleitender, insbesondere aber schwerer Herzinsuffizienz;
·Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose);
·Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (ein Abbruch einer Diuretikatherapie kann erforderlich sein).
Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollten vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden. Bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz muss dies allerdings sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abgewogen werden. Vor Behandlungsbeginn ist eine eventuelle Dehydratation, Hypovolämie oder Natriumdepletion zu korrigieren. Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung einer übermässigen Hypotonie und einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion getroffen werden.
Patienten mit erhöhtem Risiko bei ausgeprägtem Blutdruckabfall
Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünschten Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder zerebrovaskulären Stenosen).
Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss grundsätzlich nach Einnahme der ersten Dosis und nach jeder ersten Dosiserhöhung der Blutdruck solange kontrolliert werden, bis keine weitere signifikante akute Hypotonie mehr zu erwarten ist.
Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.
Nierenfunktion
Thiazide können bei Patienten mit Niereninsuffizienz als Diuretika nicht geeignet sein, und bei einer Kreatininclearance von 30 ml/min und darunter sind sie unwirksam.
Patienten mit Kreatininclearance-Werten zwischen 30 und 80 ml/min sollten nur dann mit Co-Ramipril Sandoz behandelt werden, wenn die Gabe von entsprechenden Dosen der einzelnen Wirkstoffe gezeigt hat, dass die Dosierungen der Kombination angezeigt sind.
Es wird empfohlen, besonders in den Anfangswochen der Behandlung die Nierenfunktion zu überwachen. Eine besonders engmaschige Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder einseitiger, hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose); bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten.
Laborwerte
Eine Monotherapie mit ACE-Hemmern kann eine Hyperkaliämie nach sich ziehen. Hypokaliämie ist eine häufige Nebenwirkung der Thiazide. Kontrollierte Studien mit Ramipril/Hydrochlorothiazid haben gezeigt, dass Ramipril die kaliuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert.
Die natriuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch Ramipril verstärkt.
Es wird empfohlen, Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Harnsäure, -Kreatinin und Blutglukose regelmässig zu überwachen.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (wie z.B. Spironolacton) sowie mit Kalium-Zusätzen sind besonders häufige Kalium-Kontrollen erforderlich.
Bei einigen Hypertoniepatienten ohne Niereninsuffizienz kann während der Behandlung mit Ramipril, insbesondere in Kombination mit Diuretika, ein geringfügiger und für gewöhnlich vorübergehender Anstieg des Harnstoffs im Blut und des Serumkreatinins auftreten. In diesen Fällen sollte Co-Ramipril Sandoz abgesetzt werden. Nach Wiederherstellung der normalen Werte kann die Behandlung mit niedrigerer Dosierung wieder aufgenommen oder einer der Wirkstoffe alleine verabreicht werden.
Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen verborgenen Hyperparathyreoidismus hindeuten. Vor der Durchführung von Tests zur Funktion der Nebenschilddrüsen sollten Thiazide abgesetzt werden.
Lebererkrankungen
Co-Ramipril Sandoz sollte mit Vorsicht angewendet werden, da schon geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum Coma hepaticum führen können. Die Umwandlung von Ramipril in seinen wirksamen Metaboliten Ramiprilat in der Leber kann verzögert sein, was zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln führen kann. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein.
Operativer Eingriff/Anästhesie
Bei Patienten, an denen grössere operative Interventionen vorgenommen werden, oder bei Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Blutdrucksenkung hervorrufen, kann Ramipril die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin blockieren. Ein Blutdruckabfall, bei dem dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenzufuhr ausgeglichen werden.
Leukopenie/Thrombozytopenie
Das Differentialblutbild der Leukozyten muss kontrolliert werden, wobei diese Kontrollen zu Beginn der Behandlung sowie bei den unter «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen besonders häufig zu erfolgen haben. Treten Anzeichen für einen Immundefekt im Zusammenhang mit Leukopenie oder eine Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung auf, so muss das Blutbild kontrolliert werden.
Angioödem
Ein Angioödem kann lebensbedrohlich sein und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann Gesicht, Zunge, Lippe, Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.
Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus), einem DPP-4-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder einem Neprilysin-Hemmer (z.B. Sacubitril oder Racecadotril) behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von Angioödemen kommen. Bei Patienten, die schon mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, ist daher nach Beginn einer Behandlung mit einem mTOR-Hemmer, einem DPP-4-Hemmer oder einem Neprilysin-Hemmer äusserste Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung
In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. In seltenen Fällen kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
Choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie
Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, die zu einer choroidalen Effusion mit Gesichtsfeldstörungen, einem akuten sekundären Engwinkelglaukom und/oder akuter Myopie führen können. Zu den Symptomen zählen eine akut verminderte Sehschärfe oder Augenschmerz, die sich in der Regel in den Stunden oder Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme manifestieren. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem vollständigen Visusverlust führen. Die Initialtherapie besteht aus dem schnellstmöglichen Absetzen des Arzneimittels. Chirurgische und medizinische Behandlungen können in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck nicht anderweitig unter Kontrolle gebracht werden kann. Eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie könnte ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms sein.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien basierend auf das dänische nationale Krebsregister wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCT könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCT womöglich zu überdenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, insbesondere des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Initialsymptomen gehören Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS ist Co-Ramipril Sandoz abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenKontraindizierte und nicht empfohlene Kombinationen
Die gemeinsame Verabreichung eines ACE-Hemmers, wie Co-Ramipril Sandoz, mit der Kombination Sacubitril/Valsartan kann das Risiko für Angioödeme erhöhen (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Neprylisin-Hemmern (NEP, neutrale Endopeptidase), z.B. Racecadotril, das potenzielle Risiko von Angioödemen erhöht (siehe Rubriken «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe «Kontraindikationen»).
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze und alle anderen Arzneimittel, die die Kaliämie verstärken können: Erhebliche und bisweilen schwerwiegende Erhöhung des Serumkaliums bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Eine gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken, erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.
Aliskiren: Die Kombination von Co-Ramipril Sandoz mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Kontraindikationen»).
ARA-II: Die Kombination von Co-Ramipril Sandoz mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und wird bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Kontraindikationen»).
Kombinationen unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit
Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Co-Ramipril Sandoz beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle ist erforderlich.
Bei Patienten, die gleichzeitig Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, grössere Mengen von Lakritze, Abführmittel (bei längerem Gebrauch) oder andere kaliuretische Mittel einnehmen, kann der Kalium- und/oder Magnesiumverlust erhöht sein.
Durch Änderungen der Elektrolytkonzentrationen (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) kann es mit Digitalispräparaten zu einer erhöhten Digitalistoxizität kommen.
Die Ausscheidung von Lithiumsalzen kann vermindert sein und zu einer erhöhten Lithiumtoxizität führen. Falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen, müssen die Lithiumspiegel streng überwacht werden.
Die gleichzeitige Einnahme von anderen antihypertensiven Mitteln und Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die antihypertensive Wirkung von Co-Ramipril Sandoz verstärken.
Die vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die antihypertensive Wirkung von Co-Ramipril Sandoz vermindern.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) können die antihypertensive Wirkung von Co-Ramipril Sandoz vermindern, was zu einem akuten Nierenversagen und einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen kann. Nach Verabreichung hoher Salicylatdosen ist eine verstärkte toxische ZNS-Wirkung der Salicylate durch Hydrochlorothiazid möglich.
Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.
Bei Patienten, die Immunsuppressiva, Zytostatika, Kortikosteroide, Allopurinol, Procainamid oder andere blutbildverändernde Substanzen erhalten, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Blutbildveränderungen.
Eine Hämolyse mit Methyldopa ist möglich.
Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Bei Ramipril und Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) muss das Risiko für eine verstärkte Senkung des Blutzuckerspiegels berücksichtigt werden. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensitivität des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollen daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
Die Wirkung von harnsäuresenkenden Medikamenten kann vermindert sein.
Die Aufnahme von Hydrochlorothiazid wird durch enteral verabreichte Ionenaustauscher, wie z.B. Cholestyramin, gesenkt. Die Wirkung von curare-artigen Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt und verlängert werden.
Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.
Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen beobachtet.
Eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig eine Behandlung mit ACE-Hemmern und Hemmern von mTOR (Ziel des Rapamycins bei Säugetieren) erhielten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Sowohl in klinischen als auch in tierexperimentellen Studien mit Ramipril und Hydrochlorothiazid haben sich unerwünschte Wirkungen auf den Fetus gezeigt.
Co-Ramipril Sandoz darf in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Co-Ramipril Sandoz ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn nicht auf ein anderes Behandlungsprotokoll umgestellt werden kann, das ACE-Hemmer und Diuretika ausschliesst.
Eine Einnahme von Ramipril im zweiten und dritten Trimenon kann zu fetalen Nierenläsionen und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. In utero ist der Fetus einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine verminderte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen müssen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
Für Hydrochlorothiazid liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimenon exponiert. Es besteht der Verdacht, dass nach Anwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolytgleichgewichts der Mutter auf den Fetus sind möglich.
Stillzeit
Da sowohl Ramipril als auch Hydrochlorothiazid in die Muttermilch gelangen, ist einer stillenden Mutter Co-Ramipril Sandoz grundsätzlich nicht zu verschreiben. Ist während der Stillzeit eine Behandlung erforderlich, darf nicht gestillt werden. Von Thiaziden ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenCo-Ramipril Sandoz hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen waren im Allgemeinen leichter und vorübergehender Art und erforderten keinen Abbruch der Behandlung. Bei den beobachteten unerwünschten Wirkungen handelt es sich um das für Ramipril und Hydrochlorothiazid bereits bekannte Spektrum.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere aufgeführt.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Abnahme der Anzahl der Leukozyten, Abnahme der Anzahl der Erythrozyten, Sinken des Hämoglobinspiegels, hämolytische Anämie, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten.
Nicht bekannt: Knochenmarkinsuffizienz, Neutropenie einschliesslich Agranulozytose, Panzytopenie, Eosinophilie, Hämokonzentration im Rahmen von Dehydratation.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche). Anaphylaktische Reaktion. Erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.
Endokrine Erkrankungen:
Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: unzureichende Kontrolle des Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, erhöhter Blutzuckerspiegel, erhöhter Harnsäurespiegel im Serum, Aggravierung von Gicht, erhöhter Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut.
Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit, Hypokaliämie, übermässiger Durst.
Sehr selten: Hyperkaliämie.
Nicht bekannt: Hyponatriämie, Glykosurie, metabolische Alkalose, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Dehydratation.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: depressive Verstimmung, Apathie, Angstzustände, Nervosität, Schlafstörungen einschliesslich Somnolenz.
Nicht bekannt: Verwirrtheit, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, leichte Benommenheit.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, brennendes Gefühl, Dysgeusien (Geschmacksstörungen), Ageusie (Geschmacksverlust).
Nicht bekannt: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, beeinträchtigte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), Parosmie (Geruchstäuschung).
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenem Sehen, Konjunktivitis.
Nicht bekannt: Xanthopsie (Gelbsehen), choroidale Effusion, verminderte Tränensekretion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (Hydrochlorothiazid, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus.
Nicht bekannt: Hörstörungen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Myokardischämie einschliesslich Angina pectoris, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, peripheres Ödem.
Nicht bekannt: Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Synkope, Flush.
Nicht bekannt: Thrombose im Rahmen starker Dehydratation, Gefässstenose, Hypoperfusion (Exazerbation von Durchblutungsstörungen), Raynaud-Syndrom.
Sehr selten: Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: nicht-produktiver Reizhusten.
Gelegentlich: Sinusitis, Dyspnoe, nasale Kongestion.
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht bekannt: Bronchospasmus einschliesslich Aggravierung von Asthma, allergische Alveolitis, nicht-kardiogenes Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, Abdominalbeschwerden, Dyspepsie, Gastritis, Nausea, Obstipation, Gingivitis.
Sehr selten: Erbrechen, Stomatitis aphthosa (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle), Glossitis, Diarrhö, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit.
Nicht bekannt: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Sialadenitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in seltenen Ausnahmefällen mit Todesfolge), erhöhte Leberenzyme und/oder Bilirubinkonzentration, steinbedingte Cholezystitis.
Nicht bekannt: akutes Leberversagen, cholestatischer Ikterus, hepatozelluläre Schädigung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), psoriasiforme Dermatitis, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen), Exanthem, insbesondere makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Alopezie.
Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Aggravierung einer Psoriasis, Dermatitis exfoliativa, Photosensibilitätsreaktion, Onycholysis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Urtikaria, Lupus erythematodes.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie.
Nicht bekannt: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskulo-skelettale Steifigkeit, Tetanie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akute Niereninsuffizienz, erhöhte Harnausscheidung, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.
Nicht bekannt: interstitielle Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: transitorische erektile Dysfunktion.
Nicht bekannt: verminderte Libido, Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Fieber.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung gehören anhaltende Diurese, übermässig ausgeprägte periphere Vasodilatation mit Hypotonie und Schock, Nierenversagen, Elektrolytungleichgewicht, Arrhythmien, Bradykardie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, zerebrale Konvulsionen, Paresen und paralytischer Ileus.
Behandlung
Die zu ergreifenden Massnahmen zielen darauf ab, die Symptome zu behandeln und den Allgemeinzustand zu unterstützen. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Verabreichung von α-adrenergen Agonisten und, falls verfügbar, Angiotensin II (Angiotensinamid) erwogen werden.
Liegt die Überdosierung nur kurz zurück, so kann der Patient zum Erbrechen gebracht oder eine Magenspülung vorgenommen werden. Zur Verringerung der Resorption kann Aktivkohle gegeben werden. Dehydratation, Elektrolytstörungen, Coma hepaticum und Hypotonie sollten mit der Standardtherapie behandelt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09BA05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE-Hemmer), der als Prodrug vorliegt und durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 Basalzellkarzinom (BCC)-Fällen und 8'629 Plattenepithelkarzinom (SCC)-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCT-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCT-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien haben gezeigt, dass die kombinierte Behandlung von Hypertonie mit Ramipril und Hydrochlorothiazid wirksamer sein kann als die Behandlung mit nur einem einzelnen Wirkstoff. Die sich ergänzende Wirkung der beiden Substanzen ermöglicht eine niedrigere Dosierung von Ramipril und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu einer Monotherapie.
PharmakokinetikRamipril
Absorption
Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst (Reduktion von ca. 6%). Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2−4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.
Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.
Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im Weiteren zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester abgebaut. Ramiprilat wird glucuronidiert und in Ramiprilat-Diketopiperazin umgewandelt.
Elimination
Nach oraler Aufnahme von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
Die effektive Halbwertszeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter multiple-dose conditions. Die initiale Distributions- und Eliminationshalbwertszeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Eliminationsphase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertszeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1x tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten sowie Patienten mit Hypertonie konnte auch nach 2-wöchiger Behandlung mit 1x 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
Hydrochlorothiazid
Absorption
Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60−80% resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5−4 Stunden erreicht.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40%.
Elimination
Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5−15 Stunden in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0 = 0,05).
Kombination
In Einzeldosis-Studien konnte kein signifikanter pharmakokinetischer Unterschied zu der gemeinsamen Verabreichung beider Substanzen festgestellt werden. Eine Akkumulation nach Mehrfachdosierung ist nicht zu erwarten.
Die gemeinsame Verabreichung von Ramipril und Hydrochlorothiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht. Die Kombinationstablette ist als bioäquivalent zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu betrachten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine Leberinsuffizienz führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer verlangsamten Elimination des Ramiprilats. Für Hydrochlorothiazid zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist verlängert. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine Korrelation zur Kreatininclearance.
Präklinische DatenRamipril
Studien zur chronischen Toxizität wiesen Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen, auf.
Genotoxizität/Kanzerogenität
Langzeitstudien mit Ramipril an Mäusen und Ratten ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsstudien in mehreren Systemen haben keine Hinweise darauf ergeben, dass Ramipril mutagene oder genotoxische Eigenschaften besitzt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an Ratten, Kaninchen und Affen konnten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz nachgewiesen werden.
Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und der Laktationszeit führte bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).
Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.
In tierexperimentellen Studien geht Ramipril in die Muttermilch über.
Hydrochlorothiazid
Mutagenität/Kanzerogenität
Hydrochlorothiazid war weder In-vitro im Ames-Mutagenitätstest mit den Salmonella-Typhimurium-Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Chromosomenaberrationstest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) noch In-vivo in Tests, bei denen Chromosomen von Mauskeimzellen und Chromosomen aus dem Knochenmark des Chinesischen Hamsters verwendet wurden, genotoxisch. Positive Ergebnisse waren lediglich in den In-vitro-Tests CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität) und in den Tests mit Maus-Lymphomzellen (Mutagenität) zu verzeichnen, wobei Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 μg/ml bzw. 500 bis 1200 μg/ml verwendet wurden.
Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Aufsicht des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen bis zu ca. 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen bis zu ca. 100 mg/kg/Tag). Jedoch fand das NTP uneindeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid passiert in Tierversuchen die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit der Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid durchgeführt.
Ramipril und Hydrochlorothiazid
Mutagenität/Kanzerogenität
Mutagenitätsuntersuchungen wurden in Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein mutagenes Risiko erkennen liessen.
Reproduktionstoxizität
An Ratten durchgeführte Studien ergaben, dass 1 und 10 mg/kg der Kombination von den Muttertieren komplikationslos vertragen wurden. 1 mg/kg beeinträchtigt die embryonale Entwicklung der Feten nicht. Dosen ab 10 mg/kg führten zu einer leichten Retardierung der Feten, die sich in einer verzögerten Skelett-Ossifikation und ab 150 mg/kg in geringerem Körpergewicht und geringerer Körperlänge äusserte. Auch die Plazentagewichte waren vermindert. Die morphologische Untersuchung der Feten ergab ab 150 mg/kg ein vermehrtes Auftreten von weitgestellten Nierenbecken und Harnleitern sowie gewellten, verdickten Rippen und ab 600 mg/kg Verbiegungen und Verkürzungen der Scapula und Gliedmassenknochen. Studien zu Hydrochlorothiazid belegen, dass die Retardierung der Feten auf das Diuretikum zurückzuführen ist. Die weiteren Befunde weisen auf ein Zusammenwirken beider Komponenten in der Kombination hin. Äusserliche erkennbare Anomalien sowie Anomalien an den inneren Organen und am fetalen Skelett, die auf die Verabreichung der Kombination zurückgeführt werden könnten, wurden an Kaninchen nicht festgestellt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer57381 (Swissmedic)
PackungenCo-Ramipril Sandoz 2,5/12,5 (Tabletten mit Bruchrille, teilbar): 20 und 100. [B]
Co-Ramipril Sandoz 5/25 (Tabletten mit Bruchrille): 20 und 100. [B]
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationDezember 2023
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