Pharmakokinetik

Absorption
Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden 2–3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsunabhängig. Mittlere maximale Steady-state-Plasmakonzentrationen liegen nach 10 mg Bisoprolol täglich für gesunde Probanden bei 52 ng/ml.
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe rasch zu ca. 80% gastrointestinal resorbiert. 1–2,5 Stunden nach Verabreichung von 25 mg Hydrochlorothiazid wurden bei Gesunden im Durchschnitt 153 ng/ml als maximale Hydrochlorothiazid-Konzentration im Plasma gemessen.
Distribution
Die Plasma-Proteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.
Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaproteinbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3,2 ± 0,2 l/kg Körpergewicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung sind unwahrscheinlich.
Bisoprolol ist liquorgängig. Es ist von Liquorkonzentrationen in der Grössenordnung des freien, ungebundenen Anteils im Plasma auszugehen. Aufgrund von Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.
Die Plazentaschranke wird von Bisoprolol im Tierversuch nur in geringem Ausmass penetriert, so dass die Konzentration in den Föten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.
Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.
Hydrochlorothiazid wird zu ca. 65% an die Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg Körpergewicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 60%. Die Lipidlöslichkeit beträgt 0,30.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erscheint in der Muttermilch.
Metabolismus
Bisoprolol wird zu 50% in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt.
Elimination
Bisoprolol wird zu 50% als unveränderte Substanz und zu 50% als inaktive Metaboliten renal ausgeschieden.
Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt 10–12 Stunden. Die Gesamt- und Nieren-Clearance-Werte für einmalige und wiederholte orale Bisoprololdosen von 10 mg liegen bei 14 bis 16 l/h bzw. 7,3 bis 8,4 l/h.
Hydrochlorothiazid wird zu mehr als 95% unverändert renal ausgeschieden.
Die Elimination erfolgt biphasisch. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in den ersten 10 Stunden etwa 1,7 und danach 5,6–14,8 Stunden. In 48 Stunden werden ca. 70% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden, mehr als 95% in unveränderter Form. Die Gesamt- und Nieren-Clearance beträgt ca. 20 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Schweregrade kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2.
Für Leberzirrhotiker liegen die mittleren maximalen Steady-state-Plasmakonzentrationen nach 10 mg Bisoprolol bei 62 ng/ml (siehe «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2.
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen die mittleren maximalen Steady-state-Plasmakonzentrationen nach 10 mg Bisoprolol bei 74 ng/ml (siehe «Kontraindikationen»).
Hydrochlorothiazid ist bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) unwirksam (siehe «Kontraindikationen»).