AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluconazolum.

Hilfsstoffe 

Kapseln 50 mg und 200 mg: Color.: E 133; Excipiens pro capsula.

Kapseln 150 mg: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln à 50 mg, 150 mg, 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).
Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.
Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.
Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.
Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.
Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.
Candidämie.
Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.
Anwendungsmöglichkeiten (noch nicht durch vergleichende Studien belegt): Andere Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale, kutane). Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können mit Fluconazol behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Tagesdosis von Fluconazol-Mepha soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.

Erwachsene
1. Bei oropharyngealer Candidose hat sich die Behandlung mit 50-100 mg einmal täglich während 7-14 Tagen als wirksam erwiesen. Falls erforderlich, kann bei schwerer Immunschwäche die Behandlung für längere Zeit fortgesetzt werden.
Gebissträger mit atrophischer oraler Candidose sollten mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich während 14 Tagen behandelt werden. Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
Bei anderen Candida-Infektionen der Schleimhäute (mit Ausnahme der vaginalen Candidose, s. unten), ist die Behandlung mit 50 mg pro Tag während 14-30 Tagen wirksam.
Bei oesophagealer Candidose stellt die Einmaldosis mit 400 mg Fluconazol ein wirksames alternatives Dosierungsschema dar.
2. Bei vaginaler Candidose soll Fluconazol-Mepha in einer oralen Einmaldosis von 150 mg verabreicht werden.
3. Bei der antimykotischen Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten mit Chemo- oder Radiotherapie-induzierter Neutropenie werden 50 mg Fluconazol einmal täglich empfohlen, solange diese Patienten dem Risiko einer Pilzinfektion ausgesetzt sind. Die Verabreichung von Fluconazol sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von über 1000 Zellen pro mm³ noch während 7 Tagen weitergeführt werden. Bei Chemotherapie-Patienten mit nicht schwerer Neutropenie ist eine einmal pro Woche verabreichte Dosis von 400 mg Fluconazol-Mepha wirksam, um das Auftreten einer oropharyngealen Candidose zu verringern.
4. Bei Dermatomykosen, einschliesslich Tinea pedis, corporis, cruris und Candida-Infektionen wird eine einmal wöchentliche Dosis von 150 mg oder eine einmal tägliche Dosis von 50 mg empfohlen. Die Therapiedauer beträgt normalerweise 2-4 Wochen, Tinea pedis kann jedoch eine Behandlung bis zu 6 Wochen erfordern.
Bei der Pityriasis versicolor wird eine Dosis von 300 mg einmal wöchentlich während 2 Wochen empfohlen. Eine dritte Dosis von 300 mg kann bei einigen Patienten notwendig sein, hingegen kann die Einmalgabe von 300-400 mg bei gewissen Patienten genügen. Ein alternatives
Dosierungsschema ist eine einmal tägliche Dosis von 50 mg während 2 bis 4 Wochen. 5. Bei Candidämie beträgt die übliche Dosis 400 mg am ersten Tag und 200 mg an den folgenden Tagen. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab.
6. Dosierung bei Kryptokokken-Meningitis und zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten siehe Paragraph 6.a bzw. 6.b.
6.a. Bei Kryptokokken-Meningitis und anderen Kryptokokken-Infektionen beträgt die übliche, einmal tägliche Dosierung 400 mg am ersten Tag und, je nach Ansprechen des Patienten, 200-400 mg an den folgenden Tagen. Die Behandlungsdauer von Kryptokokken-Infektionen hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab, erstreckt sich aber bei der Kryptokokken-Meningitis in der Regel über 6-8 Wochen.
6.b. Zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten können die Patienten nach erfolgter Primärbehandlung uneingeschränkt Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie erhalten.
Solange über die notwendige Dauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Kinder
Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candida-Infektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die «Steady-State»-Konzentrationen schneller zu erreichen.
Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6-12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose 3 mg/kg pro Tag (s. Erwachsenendosierung).

Anwendung bei älteren Patienten
Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, sind die normalen Dosierungsempfehlungen zu befolgen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min.) soll die Dosis wie folgt berechnet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Fluconazol-Mepha-Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 mg und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.

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Kreatinin-Clearance     Prozent der empfohlenen     
(ml/min)                Dosis                       
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>50                     100%                        
Â≤50 (ohne Dialyse)      50%                        
Regelmässige Dialyse    100% nach jeder Dialyse     
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Kontraindikationen

Fluconazol-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Fluconazol, auf andere Inhaltsstoffe von Fluconazol-Mepha oder auf verwandte Azol-Verbindungen. Ebenso ist die Gabe von Terfenadin, Pimozid bzw. Cisaprid an Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solche mit letalem Ausgang, vorwiegend aber bei Patienten mit schweren Grundkrankheiten. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zur Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten beobachtet werden. Im Allgemeinen zeigte sich die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch als reversibel.
Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der
Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol-Mepha soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann. Fluconazol ist ein Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP2D6 und CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine kleine therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt: «Interaktionen»).
In seltenen Fällen haben Patienten exfoliative Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, während der Behandlung mit Fluconazol entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls bei einem Patienten, der gegen eine oberflächliche Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem entsteht, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu einer bullösen Hautveränderung oder einem Erythema multiforme kommt.
Selten wurden, wie bei anderen Azolen, Anaphylaxien beschrieben.

Interaktionen

Fluconazol hemmt den Abbau von verschiedenen Arzneimitteln oder interagiert auf andere Weise mit gewissen Arzneimitteln (siehe unten). Bei Gabe dieser Arzneimittel sind die Patienten engmaschig zu überwachen bzw. die Spiegel dieser Arzneimittel häufiger zu bestimmen.

Cytochrom P450 System
Fluconazol ist ein Substrat des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und CYP3A4 Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut [Hypericum perforatum] oder Präparate, die Johanniskraut enthalten) kann eine Abnahme der Fluconazol-Serumkonzentration nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollen Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und CYP3A4 Induktoren eine therapiebegleitende Überwachung der Plasmaspiegel erhalten und eine Dosisanpassung von Fluconazol in Betracht gezogen werden.
Fluconazol ist ein Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP2D6 und CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Solange keine definitive Information vorliegt, soll Fluconazol bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollen sorgfältig überwacht werden.

Erythromycin, Imidazol-Antimykotika
Da Erythromycin und einige Imidazol-Antimykotika über einen gewöhnlichen
Metabolisierungsprozess, an welchem das Isoenzym Cytochrom P450 CYP3A4 beteiligt ist, oxydiert werden, kann eine Interaktion zwischen Fluconazol (einem Triazolderivat) und Erythromycin resp. einigen Imidazol-Antimykotika nicht ausgeschlossen werden.

Azithromycin
Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigte, dass bei einer Einmaldosis Azithromycin (1200 mg) und Fluconazol (800 mg) keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin auftritt.

Antikoagulantien
In einer Interaktionsstudie kam es bei gesunden Probanden unter Fluconazol nach Gabe von Warfarin zu einem Anstieg der Prothrombinzeit (12%). Im Rahmen der Postmarketing Erfahrungen sind, wie mit anderen Azol Antimykotika, bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, Blutungen (Quetschung, Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Hämaturie und Melena) bei gleichzeitigem Anstieg der Prothrombinzeit beschrieben worden. Werden Patienten unter Cumarin-Präparaten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte der Quickwert engmaschig kontrolliert und die Dosis der Antikoagulantien entsprechend angepasst werden.

Sulfonylharnstoffe
Fluconazol verlängert bei gesunden Freiwilligen die Serum-Halbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid). Wenn Diabetiker gleichzeitig mit Fluconazol-Mepha und oralen Sulfonylharnstoffen behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden, um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden.

Hydrochlorothiazid
Mit einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol die Plasmakonzentration von Fluconazol um 40% ansteigt. Ein Konzentrationsanstieg in dieser Grössenordnung erfordert keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika und Fluconazol-Mepha. Gleichwohl sollte diese Tatsache bei Patienten mit Niereninsuffizienz berücksichtigt werden.

Phenytoin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol-Mepha und Phenytoin kann es zu einem klinisch relevanten Anstieg der Phenytoinkonzentrationen kommen. Sollte es notwendig sein, beide Präparate miteinander zu verabreichen, so sind die Phenytoin-Blutspiegel regelmässig zu bestimmen und die Phenytoin-Dosen entsprechend anzupassen.

Orale Kontrazeptiva
Zwei pharmakokinetische Studien wurden mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Fluconazol (wiederholt verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden beide Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach der Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen wurde die AUC (Fläche unter der Kurve) von Ethinylestradiol um 40% und diejenige von Levonorgestrel um 24% vergrössert. Die tägliche Einnahme von 200 mg Fluconazol gleichzeitig mit kombinierten oralen Kontrazeptiva kann zu verzögerten Abbruchblutungen führen.
Nach täglicher Verabreichung von 50 mg Fluconazol während 28 Tagen wurden weder die Testosteron-Plasma-Konzentrationen bei Männern noch die Steroid-Plasma-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinflusst. 200-400 mg Fluconazol täglich haben keine klinisch relevante Wirkung auf die endogenen Steroid-Konzentrationen oder auf die ACTH-stimulierte Cortisol-Ausschüttung bei gesunden männlichen Versuchspersonen.

Rifampicin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Rifampicin kann die Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und die Halbwertszeit von Fluconazol um 20% abnehmen. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie soll deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol in Betracht gezogen werden.

Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde festgestellt, dass die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol zu einem langsamen Ansteigen der
Ciclosporinkonzentrationen führt. Eine weitere Studie hingegen zeigte, dass eine mehrmalige Verabreichung von 100 mg Fluconazol täglich bei knochenmarktransplantierten Patienten die Ciclosporinspiegel nicht beeinflusst. Es wird deshalb empfohlen, bei Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin engmaschig zu überwachen und dessen Dosierung entsprechend anzupassen.

Theophyllin
In einer Placebo kontrollierten Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate von Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig dem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.

Terfenadin
Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika zusammen mit Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden
Interaktionsstudien durchgeführt.
Eine Studie mit 200 mg Fluconazol täglich zeigte keine QTc-Verlängerung. In einer anderen Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag waren die Terfenadin-Plasmaspiegel signifikant erhöht. Aufgrund der fehlenden Überwachungsmöglichkeiten in der klinischen Praxis ist die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Terfenadin kontraindiziert (siehe Abschnitt:
«Kontraindikationen»).

Cisaprid
Es liegen Berichte über kardiale Zwischenfälle, inklusive Torsade de pointes vor, bei der gleichzeitigen Anwendung von Fluconazol und Cisaprid. Die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid an Patienten, die Fluconazol erhalten, ist kontraindiziert.

Rifabutin
Es liegen Berichte vor, dass eine Interaktion zwischen Fluconazol und Rifabutin besteht, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Über Uveitis wurde bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen berichtet. Deshalb sollen die Patienten bei der gleichzeitigen Gabe von Fluconazol und Rifabutin sorgfältig überwacht werden.

Tacrolimus
Es liegen Berichte vor über eine Interaktion, wenn Fluconazol gleichzeitig mit Tacrolimus verabreicht wird. Sie führt zu erhöhten Serumspiegeln von Tacrolimus und kann Nephrotoxizität verursachen. Patienten, die Tacrolimus und Fluconazol erhalten, sollen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin (AZT)
Die Ergebnisse von 2 pharmakokinetischen Studien zeigten eine Erhöhung der Zidovudin-Konzentrationen, welche wahrscheinlich durch eine herabgesetzte Umwandlung von Zidovudin in seinen Hauptmetaboliten verursacht wird. In einer Studie wurden die Zidovudin-Konzentrationen bei AIDS- oder ARC-Patienten vor und nach Verabreichung von 200 mg Fluconazol pro Tag während 15 Tagen bestimmt. Es ergab sich eine signifikante Erhöhung der Zidovudin-AUC (+20%). In einer zweiten randomisierten Cross-Over-Studie mit einer Doppelbehandlung über 2 Zeitperioden wurden die Zidovudin-Konzentrationen bei HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Patienten erhielten bei 2 Gelegenheiten, in einem Abstand von 21 Tagen, 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden entweder mit oder ohne 400 mg Fluconazol pro Tag während 7 Tagen. Die AUC von Zidovudin vergrösserte sich signifikant (+74%) während der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol. Deshalb sollen Patienten, die eine solche Kombinationsbehandlung erhalten, in Bezug auf die Entwicklung von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen genau überwacht werden.

Kurzwirksame Benzodiazepine
Nach oraler Verabreichung von Midazolam an Patienten, die mit Fluconazol behandelt wurden, kam es zu einem beträchtlichen Anstieg der Midazolam Konzentration und zu psychomotorischen Veränderungen. Diese Wirkung scheint bei oraler Fluconazol Behandlung ausgeprägter zu sein als bei intravenöser. Wenn eine Behandlung mit Benzodiazepinen bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, notwendig ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine in Betracht gezogen und der Patient angemessen überwacht werden.

Weitere Arzneimittel
Interaktionsstudien haben gezeigt, dass die Resorption von oral verabreichtem Fluconazol bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer
Ganzkörperstrahlentherapie nach Knochenmarktransplantation nicht signifikant gestört wird. Der Arzt soll sich bewusst sein, dass, obwohl Interaktionsstudien mit weiteren Arzneimitteln nicht durchgeführt wurden, solche Interaktionen gleichwohl auftreten können.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine angemessenen kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. In Tierstudien kam es unter hohen Dosen, welche beim Muttertier Vergiftungserscheinungen hervorriefen, zu unerwünschten Wirkungen beim Feten (siehe «Präklinische Daten»). Fluconazol wurde in den genehmigten Indikationen selten von schwangeren Frauen angewendet. In einer Beobachtungsstudie (prescription-event monitoring study) zeigte die Einmaldosis von 150 mg Fluconazol an 42 Frauen in der Schwangerschaft keine schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder das ungeborene Kind.
Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 bis 800 mg/die) gegen Coccidioidomykose behandelt wurden (keine zugelassene Indikation). Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
Vor Beginn einer Therapie mit hohen Dosen Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. In dieser Situation sollte bei gebärfähigen Frauen eine Schwangerschaft mittels geeigneter kontrazeptiver Massnahmen bis zu 7 Tagen nach Behandlungsende verhindert werden.
Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft soll vermieden werden, sofern nicht schwere oder potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen von Fluconazol das mögliche Risiko für den Foetus überwiegt.

Anwendung während der Stillzeit
Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die Anwendung von Fluconazol-Mepha während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Erfahrungen mit Fluconazol zeigen, dass die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, unter Fluconazol nicht beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien im Zusammenhang mit Fluconazol beobachtet wurden, sind:

Gastrointestinaltrakt
Gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Nausea, Abdominalschmerz, Erbrechen, Diarrhoe und Flatulenz wurden bei 5,3% der Patienten beobachtet.

Haut und Hautanhangsgebilde
Hautausschläge, einschliesslich diffuse Hautausschläge mit Eosinophilie, und Pruritus wurden bei bis zu 5% der AIDS-Patienten, die Fluconazol erhielten, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber, Niere, Hämatologie
Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol-Mepha und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch ungewiss sind. Hepatotoxizität, insbesondere seltene Todesfälle und erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins sowie der SGOT (ASAT) und SGPT (ALAT) sind beschrieben worden.
Beim Auftreten von pathologischen Laborwerten, die möglicherweise mit Fluconazol zusammenhängen, soll die Behandlung mit Fluconazol-Mepha nur weitergeführt werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Patienten überwiegt.

Nervensystem
Kopfschmerzen.

Post Marketing Erfahrungen
Die Daten aus den Post Marketing Erfahrungen beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post Marketing Erfahrungen erfassen unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die, unabhängig von ihrer Kausalität, nach der Einnahme von Fluconazol aufgetreten sind.
Zusätzlich wurden folgende unerwünschte Wirkungen im Rahmen der Post Marketing Erfahrungen beschrieben:

Nervensystem
Schwindel, Krampfanfälle.

Haut und Hautanhangsgebilde
Alopezie, exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom und Lyell-Syndrom.

Gastrointestinaltrakt
Dyspepsie.

Blut und Lymphsystem
Leukopenie einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose.
Thrombozytopenie.

Immunreaktionen
Selten wurde, wie bei anderen Azolen, eine Anaphylaxie (einschliesslich Angioödem, Gesichtsödem, Pruritus) beschrieben. Kreuzallergiereaktionen mit anderen Azol-Antimykotika sind möglich.

Leber/Galle
Leberfunktionsstörung, Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Gelbsucht.

Metabolismus und Ernährung
Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie.

Verschiedenes
Geschmacksstörung.

Überdosierung

Fälle von Überdosierungen mit Fluconazol sind beschrieben worden. In einem Fall entwickelte ein 42-jähriger HIV-infizierter Patient eine toxische Enzephalopathie mit Halluzinationen und paranoidem Verhalten, nachdem er angeblich 8200 mg Fluconazol eingenommen hatte. Der Patient wurde hospitalisiert und sein Zustand normalisierte sich innert 48 Stunden.
Bei Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung (mit unterstützenden Massnahmen und, wenn nötig, Magenspülung) angemessen sein.
Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen-Diurese wird wahrscheinlich die Ausscheidung erhöhen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC01

Pharmakodynamik
Fluconazol, ein Vertreter der Klasse der Triazol-Antimykotika, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P450 abhängigen Enzyme der Pilze.
Fluconazol war sowohl nach oraler wie nach parenteraler Verabreichung zur Therapie von Pilzinfektionen im Tiermodell wirksam. Die Wirksamkeit gegen folgende opportunistische Pilzinfektionen konnte gezeigt werden:
Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren.
Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen. Infektionen mit Microsporum sp. und
Infektionen mit Trichophyton sp.
Zudem wurde die Wirksamkeit bei folgenden endemischen Pilzinfektionen im Tiermodell nachgewiesen:
Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,
Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren. Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle brauchen gegebenenfalls eine alternative Pilzbehandlung.

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In vitro Spektrum             MHK-Werte (mg/l)      
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Candida albicans*             0,39                  
Andere Candida sp.            0,19-25               
Cryptococcus neoformans**     1,25                  
Microsporum sp.               9,4-50                
Trichophyton sp.              37,5-100              
Aspergillus sp.               >100                  
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Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Arzneimitteleinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2,5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Bei einer 1× täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der «steady-state» Plasmakonzentrationen erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der «steady-state»
Plasmakonzentration erreicht.

Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen in der Haut erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.
Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es wurden keine zirkulierenden Metabolite gefunden.
Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.
Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol-Mepha (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Hämodialyse
Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.

Kinder
Siehe Fachinformation Diflucan.

Präklinische Daten

Karzinogenität
Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2-7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol. Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.

Mutagenität
Mutagenitäts-Untersuchungen verliefen bei vier S. typhimurium Stämmen und beim Mäuse Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.
Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.

Fertilität
Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 20 mg Fluconazol p.o. nicht beeinflusst, obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/ kg leicht verlängert war.

Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20-60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf die Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahmen. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf. Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborener.
Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkung nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Fluconazol-Mepha darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» aufgedruckten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Fluconazol-Mepha soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.
Fluconazol-Mepha muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Originalpackung aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung
Die Kapseln sollen ganz geschluckt werden.

Zulassungsvermerk

57439 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

Dezember 2004.