Interaktionen

Fluconazol hemmt den Abbau von verschiedenen Arzneimitteln oder interagiert auf andere Weise mit gewissen Arzneimitteln (siehe unten). Bei Gabe dieser Arzneimittel sind die Patienten engmaschig zu überwachen bzw. die Spiegel dieser Arzneimittel häufiger zu bestimmen.

Cytochrom P450 System
Fluconazol ist ein Substrat des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und CYP3A4 Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut [Hypericum perforatum] oder Präparate, die Johanniskraut enthalten) kann eine Abnahme der Fluconazol-Serumkonzentration nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollen Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und CYP3A4 Induktoren eine therapiebegleitende Überwachung der Plasmaspiegel erhalten und eine Dosisanpassung von Fluconazol in Betracht gezogen werden.
Fluconazol ist ein Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP2D6 und CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Solange keine definitive Information vorliegt, soll Fluconazol bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollen sorgfältig überwacht werden.

Erythromycin, Imidazol-Antimykotika
Da Erythromycin und einige Imidazol-Antimykotika über einen gewöhnlichen
Metabolisierungsprozess, an welchem das Isoenzym Cytochrom P450 CYP3A4 beteiligt ist, oxydiert werden, kann eine Interaktion zwischen Fluconazol (einem Triazolderivat) und Erythromycin resp. einigen Imidazol-Antimykotika nicht ausgeschlossen werden.

Azithromycin
Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigte, dass bei einer Einmaldosis Azithromycin (1200 mg) und Fluconazol (800 mg) keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin auftritt.

Antikoagulantien
In einer Interaktionsstudie kam es bei gesunden Probanden unter Fluconazol nach Gabe von Warfarin zu einem Anstieg der Prothrombinzeit (12%). Im Rahmen der Postmarketing Erfahrungen sind, wie mit anderen Azol Antimykotika, bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, Blutungen (Quetschung, Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Hämaturie und Melena) bei gleichzeitigem Anstieg der Prothrombinzeit beschrieben worden. Werden Patienten unter Cumarin-Präparaten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte der Quickwert engmaschig kontrolliert und die Dosis der Antikoagulantien entsprechend angepasst werden.

Sulfonylharnstoffe
Fluconazol verlängert bei gesunden Freiwilligen die Serum-Halbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid). Wenn Diabetiker gleichzeitig mit Fluconazol-Mepha und oralen Sulfonylharnstoffen behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden, um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden.

Hydrochlorothiazid
Mit einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol die Plasmakonzentration von Fluconazol um 40% ansteigt. Ein Konzentrationsanstieg in dieser Grössenordnung erfordert keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika und Fluconazol-Mepha. Gleichwohl sollte diese Tatsache bei Patienten mit Niereninsuffizienz berücksichtigt werden.

Phenytoin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol-Mepha und Phenytoin kann es zu einem klinisch relevanten Anstieg der Phenytoinkonzentrationen kommen. Sollte es notwendig sein, beide Präparate miteinander zu verabreichen, so sind die Phenytoin-Blutspiegel regelmässig zu bestimmen und die Phenytoin-Dosen entsprechend anzupassen.

Orale Kontrazeptiva
Zwei pharmakokinetische Studien wurden mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Fluconazol (wiederholt verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden beide Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach der Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen wurde die AUC (Fläche unter der Kurve) von Ethinylestradiol um 40% und diejenige von Levonorgestrel um 24% vergrössert. Die tägliche Einnahme von 200 mg Fluconazol gleichzeitig mit kombinierten oralen Kontrazeptiva kann zu verzögerten Abbruchblutungen führen.
Nach täglicher Verabreichung von 50 mg Fluconazol während 28 Tagen wurden weder die Testosteron-Plasma-Konzentrationen bei Männern noch die Steroid-Plasma-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinflusst. 200-400 mg Fluconazol täglich haben keine klinisch relevante Wirkung auf die endogenen Steroid-Konzentrationen oder auf die ACTH-stimulierte Cortisol-Ausschüttung bei gesunden männlichen Versuchspersonen.

Rifampicin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Rifampicin kann die Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und die Halbwertszeit von Fluconazol um 20% abnehmen. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie soll deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol in Betracht gezogen werden.

Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde festgestellt, dass die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol zu einem langsamen Ansteigen der
Ciclosporinkonzentrationen führt. Eine weitere Studie hingegen zeigte, dass eine mehrmalige Verabreichung von 100 mg Fluconazol täglich bei knochenmarktransplantierten Patienten die Ciclosporinspiegel nicht beeinflusst. Es wird deshalb empfohlen, bei Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin engmaschig zu überwachen und dessen Dosierung entsprechend anzupassen.

Theophyllin
In einer Placebo kontrollierten Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate von Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig dem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.

Terfenadin
Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika zusammen mit Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden
Interaktionsstudien durchgeführt.
Eine Studie mit 200 mg Fluconazol täglich zeigte keine QTc-Verlängerung. In einer anderen Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag waren die Terfenadin-Plasmaspiegel signifikant erhöht. Aufgrund der fehlenden Überwachungsmöglichkeiten in der klinischen Praxis ist die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Terfenadin kontraindiziert (siehe Abschnitt:
«Kontraindikationen»).

Cisaprid
Es liegen Berichte über kardiale Zwischenfälle, inklusive Torsade de pointes vor, bei der gleichzeitigen Anwendung von Fluconazol und Cisaprid. Die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid an Patienten, die Fluconazol erhalten, ist kontraindiziert.

Rifabutin
Es liegen Berichte vor, dass eine Interaktion zwischen Fluconazol und Rifabutin besteht, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Über Uveitis wurde bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen berichtet. Deshalb sollen die Patienten bei der gleichzeitigen Gabe von Fluconazol und Rifabutin sorgfältig überwacht werden.

Tacrolimus
Es liegen Berichte vor über eine Interaktion, wenn Fluconazol gleichzeitig mit Tacrolimus verabreicht wird. Sie führt zu erhöhten Serumspiegeln von Tacrolimus und kann Nephrotoxizität verursachen. Patienten, die Tacrolimus und Fluconazol erhalten, sollen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin (AZT)
Die Ergebnisse von 2 pharmakokinetischen Studien zeigten eine Erhöhung der Zidovudin-Konzentrationen, welche wahrscheinlich durch eine herabgesetzte Umwandlung von Zidovudin in seinen Hauptmetaboliten verursacht wird. In einer Studie wurden die Zidovudin-Konzentrationen bei AIDS- oder ARC-Patienten vor und nach Verabreichung von 200 mg Fluconazol pro Tag während 15 Tagen bestimmt. Es ergab sich eine signifikante Erhöhung der Zidovudin-AUC (+20%). In einer zweiten randomisierten Cross-Over-Studie mit einer Doppelbehandlung über 2 Zeitperioden wurden die Zidovudin-Konzentrationen bei HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Patienten erhielten bei 2 Gelegenheiten, in einem Abstand von 21 Tagen, 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden entweder mit oder ohne 400 mg Fluconazol pro Tag während 7 Tagen. Die AUC von Zidovudin vergrösserte sich signifikant (+74%) während der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol. Deshalb sollen Patienten, die eine solche Kombinationsbehandlung erhalten, in Bezug auf die Entwicklung von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen genau überwacht werden.

Kurzwirksame Benzodiazepine
Nach oraler Verabreichung von Midazolam an Patienten, die mit Fluconazol behandelt wurden, kam es zu einem beträchtlichen Anstieg der Midazolam Konzentration und zu psychomotorischen Veränderungen. Diese Wirkung scheint bei oraler Fluconazol Behandlung ausgeprägter zu sein als bei intravenöser. Wenn eine Behandlung mit Benzodiazepinen bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, notwendig ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine in Betracht gezogen und der Patient angemessen überwacht werden.

Weitere Arzneimittel
Interaktionsstudien haben gezeigt, dass die Resorption von oral verabreichtem Fluconazol bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer
Ganzkörperstrahlentherapie nach Knochenmarktransplantation nicht signifikant gestört wird. Der Arzt soll sich bewusst sein, dass, obwohl Interaktionsstudien mit weiteren Arzneimitteln nicht durchgeführt wurden, solche Interaktionen gleichwohl auftreten können.