AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pravastatinum natricum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 10 mg, 20 mg und 40 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Koronare Herzkrankheit bei Hypercholesterinämie, die durch diätetische Massnahmen nicht ausreichend beeinflusst werden kann.
Primäre Hypercholesterinämie sowie kombinierte Hyperlipidämie (Frederickson Typ IIa, IIb, und III), die durch diätetische Massnahmen nicht ausreichend beeinflusst werden kann.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Therapie sollen die Patienten auf eine cholesterinarme Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.
Zudem sollten andere Grundkrankheiten bzw. Störungen (z.B. Fettleibigkeit/Fettsucht, ungenügend kontrollierter Diabetes mellitus, Hypothyroidismus, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämie, obstruktive Lebererkrankungen, Begleittherapien, Alkoholismus), die ebenfalls zu Fettstoffwechselstörungen führen, ausgeschlossen werden und ein Lipidprofil erstellt werden.

Übliche Dosierung
Die Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 10 mg pro Tag als Einzeldosis abends. Eine Dosisanpassung soll individuell – frühestens nach 4 Wochen (Maximalwirkung) und abhängig von den Lipidwerten – vorgenommen werden. Eine Einzeldosis vor dem Schlafengehen ist ebenso wirksam wie die 2× tägliche Verabreichung und zeigt eine geringfügig stärkere Wirkung als eine morgendliche Gabe (möglicherweise, weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht synthetisiert wird; siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»).
Die übliche Erhaltungsdosis liegt zwischen 10 mg und 40 mg pro Tag und wird als Einzeldosis am Abend vor dem Schlafengehen verabreicht (ausnahmsweise 2× tägliche Gabe, morgens und abends).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten unter Ciclosporin-Behandlung: Bei Patienten, die mit Ciclosporin allein oder in Kombination behandelt werden, sollte wie üblich mit einer Dosierung von 10 mg Pravastax täglich begonnen werden. Die Titration zu höheren Dosen sollte vorsichtig erfolgen. Die meisten Patienten, die mit einer Kombination von Ciclosporin und Pravastatin behandelt wurden, erhielten eine maximale Dosierung von 20 mg täglich; siehe auch «Interaktionen».
Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz: Aufgrund limitierter Daten empfiehlt es sich, bei älteren Patienten (>65 Jahre) und Patienten mit Niereninsuffizienz eine niedrigere Dosierung anzuwenden.
Patienten mit Lebererkrankung: Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
Kombinationstherapie mit Nikotinsäure, Probucol, Gemfibrozil und Ionenaustauscherharzen: Pharmakokinetische Interaktionsstudien, in welchen Pravastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Probucol und Gemfibrozil verabreicht wurde, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Pravastatin; siehe auch «Interaktionen».
Pravastatin kann zur Wirkungsverstärkung (Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-C) mit einem gallensäurebindenden Ionenaustauscherharz (Colestyramin, Colestipol) kombiniert werden. Bei Kombination mit einem Ionenaustauscherharz soll Pravastax mindestens 1 h vor oder mehr als 4 h nach diesem eingenommen werden; siehe auch «Interaktionen».

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Tabletten.
Aktive Lebererkrankung und nicht abgeklärte persistierende, erhöhte Transaminasenwerte (SGOT [AST], SGPT [ALT], > das 3-fache der oberen Normalwerte) und Cholestase (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Leber»).
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pravastax sollte bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Leber»).
Wie bei der Behandlung mit anderen Lipidsenkern sollten während der Einnahme von Pravastax regelmässig die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie Transaminasenanstiege entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Erhöhungen der Alanin- (ALT, SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) bis über das 3-fache des Normalwertes fortschreiten oder persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
Siehe auch «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen: Leber».

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Bei der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie fehlen zelluläre LDL-Rezeptoren, daher ist die Wirkung eines Statins geringer. Entsprechende klinische Erfahrungen mit Pravastatin liegen nicht vor.

Ältere Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz
Siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen».

Skelettmuskel
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP-450-Enzymsystems (insb. des CYP 3A4 Isoenzyms) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten oder Cyclosporin kann erhöht sein (siehe auch «Interaktionen»).
Patienten, bei denen während der Therapie unerklärliche Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten sofort den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin konsultieren, damit in diesem Fall die entsprechenden Massnahmen getroffen werden können; siehe nachstehend «Messung und Interpretation der Kreatinkinase-Werte».

Messung und Interpretation der Kreatinkinase-Werte
Eine routinemässige Überwachung der Kreatinkinase (CK) oder anderer Muskelenzymspiegel wird bei asymptomatischen Patienten unter Statin-Therapie nicht empfohlen. Die Messung des CK-Spiegels wird jedoch bei Patienten mit besonderen prädisponierenden Faktoren vor Beginn einer Statin-Therapie und bei Patienten mit muskulären Symptomen unter Statin-Therapie (wie unten beschrieben) empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5× ULN), sollte die Kreatinkinase ca. 5 bis 7 Tage später noch einmal gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. Die Interpretation der gemessenen CK-Spiegel sollte im Kontext anderer potentieller Faktoren erfolgen, die vorübergehende Muskelstörungen verursachen können, wie z.B. anstrengende körperliche Betätigung oder Muskeltrauma.
Vor Behandlungsbeginn: Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z.B. Niereninsuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion, anamnestisch bekannte Muskeltoxizität unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten, erbliche Muskelerkrankung des Patienten oder in seiner Familienanamnese, Alkoholmissbrauch). In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel vor Therapiebeginn gemessen werden. Eine Messung der CK-Spiegel vor Therapiebeginn sollte auch bei Personen über 70 Jahren in Betracht gezogen werden, besonders bei anderen prädisponierenden Faktoren in dieser Patientengruppe. Wenn die CK-Spiegel signifikant erhöht sind (Ausgangswerte >5× ULN), sollte die Behandlung nicht initiiert und die Ergebnisse sollten nach 5–7 Tagen überprüft werden. Die Ausgangswerte der CK-Spiegel können auch im Fall eines späteren Anstiegs während der Statin-Therapie als Referenzwerte nützlich sein.
Während der Behandlung: Die Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt umgehend über alle Muskelschmerzen, -spannungen, -schwächen oder -krämpfe unbekannter Ursache zu informieren. In diesen Fällen sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Falls ein deutlich erhöhter (>5× ULN) CK-Spiegel festgestellt wird, muss die Statin-Therapie abgebrochen werden. Ein Therapieunterbruch sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn die muskulären Symptome schwerwiegend sind und tägliches Unbehagen verursachen, selbst bei einem CK-Wert <5× ULN. Wenn die Symptome nachlassen und sich die CK-Spiegel normalisieren, kann die Wiederaufnahme der Statin-Therapie mit der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden. Wenn bei einem solchen Patienten eine erbliche Muskelkrankheit vermutet wird, empfiehlt sich die Wiederaufnahme der Statin-Therapie nicht.

Interaktionen

In vitro Studien haben gezeigt, dass Pravastatin nur eine schwache Affinität zum Cytochrom-P450 3A4 hat. Deshalb spielt der Cytochrom-P450-3A4-abhängige Metabolismus nur eine untergeordnete Rolle bei der Metabolisierung von Pravastatin (siehe auch «Pharmakokinetik: Metabolismus»).
Bei gesunden Probanden wurde keine signifikante Interaktion zwischen Pravastatin und Itraconazol oder Diltiazem beobachtet.
Verschiedene Prüfärzte haben während der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporinen und Pravastatin keine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen festgestellt. Hingegen wurden in je einer Studie mit Nieren- bzw. Herztransplantations-Patienten erhöhte Pravastatinwerte (Erhöhung AUC Pravastatin um das 5-fache) gemessen. Myopathien wurden aber in keiner der klinischen Studien an 100 Transplantations-Patienten (76 Herz- und 24 Nierentransplantationen) beobachtet, die bis zu 2 Jahre mit Pravastatin (10–40 mg pro Tag) und Ciclosporin, gewisse gar zusätzlich mit weiteren Immunsuppressiva, behandelt wurden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Skelettmuskel»).

Antipyrine (Phenytoin, Chinidin usw.)
Die Antipyrin-Clearance, die über das Cytochrom-P450-System erfolgt, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Pravastatin nicht verändert. Ferner scheint Pravastatin keinen Induktionseffekt auf die metabolisierenden Leberenzyme aufzuweisen. Deshalb sind keine Interaktionen mit anderen über das Cytochrom-P450-System metabolisierten Substanzen zu erwarten.

Gallensäurebindende Ionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol)
Wenn Pravastatin mindestens 1 h vor, bzw. 4 h nach Colestyramin, bzw. 1 h vor Colestipol und einer Standardmahlzeit eingenommen wurde, konnte keine klinisch signifikante Reduktion der Bioverfügbarkeit oder der klinischen Wirkung festgestellt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert (AUC um 40–50% geringer).

Cumarinderivate (Warfarin)
In einer Studie mit normalen älteren Probanden, die auf Warfarin eingestellt waren, führte die gleichzeitige Gabe von Pravastatin 40 mg täglich zu keinem klinisch signifikanten Effekt auf die Prothrombinzeit.

Nikotinsäure
Bei der kombinierten Anwendung mit Nikotinsäure an einer beschränkten Patientenzahl wurden keine Myopathien beobachtet.

Acetylsalicylsäure und Antacida (1 h vor der Pravastatin-Verabreichung), Cimetidin, Gemfibrozil, Nikotinsäure oder Probucol
Keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Pravastatin.

Erythromycin/Clarithromycin
In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der AUC (70%) und der C(121%) von Pravastatin festgestellt, während in einer Studie mit Clarithromycin diese Pravastatin-Parameter um 110% (AUC) bzw. 127% (C) statistisch signifikant erhöht wurden. Twurde dabei jedoch nicht erhöht.
Diese moderaten Veränderungen der Pravastatin-Bioverfügbarkeit sind möglicherweise auf eine erhöhte Magenentleerung durch «Mycine» zurückzuführen; es wird aber nicht angenommen, dass dies klinisch signifikant ist.

Fibrate
In einer klinischen Studie an einer limitierten Anzahl Patienten, in der die Kombination von Pravastatin (40 mg/Tag) und Gemfibrozil (1200 mg/Tag) untersucht wurde, wurden keine Fälle von Myopathie beobachtet, obwohl ein Hinweis auf eine Erhöhung der CPK-Aktivität und von muskuloskeletalen Symptomen (z.B. Muskelschmerzen) festgestellt wurde.
Die gemeinsame Verabreichung von Pravastax und Fibraten sollte im Allgemeinen vermieden werden.
Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit Myopathie assoziiert.

Antifungale Azolderivate
Statine und antifungale Azolderivate hemmen die Biosynthese von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten unter Ciclosporin sollte Pravastax vorübergehend abgesetzt werden, wenn eine systemische Behandlung gegen Pilze mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe notwendig wird. Patienten ohne Ciclosporin sollten bei systemischer Behandlung gegen Pilze mit Wirkstoffen der Azol-Gruppe sorgfältig überwacht werden.

Andere Therapeutika
Es wurden keine Hinweise auf klinisch signifikante Interaktionen zwischen Pravastatin und den folgenden Therapeutika festgestellt: Diuretika, Antihypertensiva, Digitalisglykoside, ACE-Hemmer, Calciumantagonisten, Betablocker oder Nitroglyzerin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Pravastax ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und ein Unterbruch der lipidsenkenden Behandlung während der Schwangerschaft hat einen geringen Einfluss auf das Langzeitergebnis der primären Hypercholesterinämie. Cholesterin und dem Cholesterin verwandte Substanzen sind essentiell für die Entwicklung des Föten (inkl. die Synthese von Steroiden und Zellmembranen). Da Statine möglicherweise auch die Synthese anderer biologisch aktiver Cholesterin-Abkömmlinge hemmt, kann eine Schädigung des Fötus bei Verabreichung der Wirkstoffe während der Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
Einige Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft ein Statin erhalten hatten, liegen vor.
Bei gebärfähigen Frauen ist während der Pravastax-Behandlung eine zuverlässige Kontrazeption erforderlich.
Wird eine Patientin während der Behandlung mit Pravastax schwanger, so muss das Arzneimittel abgesetzt und die Patientin auf das bestehende Risiko für den Föten hingewiesen werden.

Stillzeit
Obwohl nur geringe Mengen an Pravastatin in die Muttermilch übertreten, soll aufgrund potentieller unerwünschter Wirkungen auf den Säugling während der Behandlung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen kontrollierter, offener klinischer Prüfungen wurde Pravastatin bei rund 2% der Patienten wegen Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung standen, abgesetzt.
Über Myalgie, Myopathie, Rhabdomyolyse, Polyneuropathie und Arthralgien wurde unter der Anwendung von Statinen berichtet (siehe auch nachstehend unter «Skelettmuskel» sowie im Kapitel «Warninweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber
Über Einzelfälle von Hepatitis wurde berichtet.
Statine wurden mit erhöhten Leberenzymspiegeln in Verbindung gebracht. Unter Pravastatin wurde gelegentlich ein Anstieg der Serumtransaminasen auf weniger als das 3-fache des oberen Normalwertes beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erhöhung, die üblicherweise in den ersten Behandlungsmonaten auftritt, ist bisher nicht bekannt. Bei 0,5% (6 von 1139) der Patienten kam es im Rahmen von klinischen Prüfungen zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes), persistierenden Enzymanstiegen, wobei keine klinischen Symptome einer Lebererkrankung manifest wurden und sich die erhöhten Werte, mit Ausnahme von 2 Patienten, nach Absetzen der Therapie normalisierten. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leber».

Pankreas
Im Zusammenhang mit Pravastatin wurden Einzelfälle von Pankreatitis beobachtet, wobei ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff nicht gesichert ist.

Skelettmuskel
Unkomplizierte Myalgien wurden unter Pravastatin beobachtet (gleiche Inzidenz wie Placebo). Unter Pravastatin traten Myopathien, definiert als Muskelschmerz oder Muskelschwäche in Verbindung mit einer Erhöhung der Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK) um das 10-fache des oberen Normalwertes, möglicherweise mit Pravastatin korreliert, im Rahmen von klinischen Prüfungen bei weniger als 0,1% der Patienten auf.
Über Rhabdomyolyse mit gestörter Nierenfunktion, als Folge einer Myoglobinurie, wurde sehr selten unter Pravastatin berichtet.
Die Rhabdomyolyse ist eine lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.
Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn gewisse Statine gleichzeitig mit Fibraten, Immunsuppressiva (inkl. Ciclosporin), Erythromycin oder Niacin (Nikotinsäure) verabreicht werden.

Auge
Bei 820 bis zu 1 Jahr und mehr mit Pravastatin behandelten Patienten konnte kein Hinweis auf eine Kataraktbildung festgestellt werden.
In einer placebo-kontrollierten Studie bei ca. 300 Patienten wurde die Linsentrübung nach 6 bzw. 12 Monaten beurteilt.

                 Pravastatin       Placebo/Kontrolle
                 Anzahl Patienten  Anzahl Patienten 
                 (%)               (%)              
----------------------------------------------------
Verbessert       29 (14%)          13 (14%)         
Unverändert      142 (70%)         64 (68%)         
Verschlechtert   31 (15%)          16 (17%)         
Total            202               92               

Haut
Unter Pravastatin wurden Hautausschlag und Pruritus beobachtet. Der Hautausschlag war meist leichter Natur. Eine Abhängigkeit von der verabreichten Dosis und der Dauer der Behandlung konnte nicht festgestellt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen
In Einzelfällen kann es unter der Behandlung mit Pravastatin zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einhergehen können: Angioödem, anaphylaktoide Reaktionen (Blutdruckabfall), Dermatomyositis.

Laborbefunde
Transaminasen- und CPK-Erhöhungen: siehe «Leber» und «Skelettmuskel».

Unerwünschte Begleiterscheinungen in placebokontrollierten Langzeitstudien
In 7 randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Studien mit insgesamt über 21’400 Patienten, die mit Pravastatin (n= 10’764) oder Placebo (n= 10’719) behandelt wurden, war die Verträglichkeit und die Sicherheit in der Pravastatin- und der Placebogruppe vergleichbar. Mehr als 19’000 Patienten wurden während einer medianen Dauer von 4,8–5,9 Jahren therapiert, während die restlichen Patienten über 2 oder mehr Jahre behandelt wurden.

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Patienten aufgetreten sind (Kausalität wahrscheinlich, möglich oder ungewiss)

Körperregion              Pravastatin   Placebo     
                          (n= 10’764)   (n= 10’719) 
                          %             %           
--------------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen:                        
Dyspepsie/Sodbrennen      3,5           3,7         
Abdominale Schmerzen      2,4           2,5         
Nausea/Erbrechen          1,6           1,6         
Flatulenz                 1,2           1,1         
Verstopfung               1,2           1,3         
--------------------------------------------------------
Muskelskelettsystem:                                
Muskel-/Skelettschmerzen                            
 (inkl. Arthralgie)       6,0           5,8         
Muskelkrämpfe             2,0           1,8         
Myalgie                   1,4           1,4         
--------------------------------------------------------
Atmungsorgane:                                      
Dyspnoe                   1,6           1,6         
Infektion des oberen                                
 Respirationstraktes      1,3           1,3         
Husten                    1,0           1,0         
--------------------------------------------------------
Nervensystem:                                       
Benommenheit              2,2           2,1         
Kopfschmerzen             1,9           1,8         
Schlafstörungen           1,0           0,9         
Depression                1,0           1,0         
Angst/Nervosität          1,0           1,2         
--------------------------------------------------------
Haut:                                               
Ausschlag (Rash)          2,1           2,2         
--------------------------------------------------------
Herz:                                               
Angina pectoris           3,1           3,4         
--------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege:                                
Miktionsstörungen (inkl.                            
 Dysurie, Nocturie)       1,0           0,8         
--------------------------------------------------------
Augen:                                              
Sehstörungen (inkl.                                 
 verschwommenes Sehen,                              
Diplopie)                 1,6           1,3         
--------------------------------------------------------
Allgemeine Störungen:                               
Müdigkeit                 3,4           3,3         
Brustschmerz              2,6           2,6         

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen, die bei <1,0% (Gesamtinzidenz) der Patienten aufgetreten sind; diese unerwünschten Wirkungen wurden auch mit anderen Statinen und in der Postmarketing-Phase beobachtet

Körperregion              Pravastatin   Placebo     
                          (n= 10’764)   (n= 10’719) 
                          %             %           
--------------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen:                        
Verminderter Appetit      0,3           0,3         
--------------------------------------------------------
Muskelskelettsystem:                                
Muskelschwäche            0,1           <0,1        
--------------------------------------------------------
Nervensystem:                                       
Parästhesien              0,9           0,9         
Schwindel                 0,4           0,4         
Schlaflosigkeit           0,3           0,2         
Gedächtnisstörungen       0,3           0,3         
Tremor                    0,1           0,1         
Neuropathie (inkl.                                  
 periphere Neuropathie)   0,1           0,1         
--------------------------------------------------------
Haut:                                               
Pruritus                  0,9           1,0         
Dermatitis                0,4           0,5         
Trockene Haut             0,2           0,1         
Veränderungen im Bereich                            
 der Kopfhaut und Haare                             
 (inkl. Alopezie)         0,1           0,1         
Urtikaria                 0,1           0,1         
--------------------------------------------------------
Augen:                                              
Linsentrübung             0,5           0,4         
--------------------------------------------------------
Immunsystem:                                        
Allergie                  0,1           0,1         
Oedeme im Kopf- und                                 
 Halsbereich              0,1           0,1         
--------------------------------------------------------
Endokrine Störungen:                                
Sexuelle Dysfunktion      0,7           0,7         
Veränderte Libido         0,3           0,3         
--------------------------------------------------------
Allgemeine Störungen:                               
Geschmacksstörungen       0,1           0,1         
Fieber                    0,2           0,2         
Flushing                  0,1           0,1         

Weitere unerwünschte Begleiterscheinungen im Postmarketing
Sehr selten wurde auch über Angioödem, Gelbsucht (inkl. cholestatische), Hepatitis und fulminante hepatische Nekrosen, lupus-erythematodes-ähnliche Symptome, Pankreatitis und Thrombozytopenie berichtet, ohne dass ein Kausalzusammenhang etabliert werden konnte.

Kombinationstherapie mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol
Pravastax wurde in Kombination mit Colestyramin, Colestipol, Nikotinsäure und Probucol eingesetzt. Keine für eine Kombination spezifische unerwünschte Wirkung oder eine andere als die bereits für die einzelnen Substanzen genannten unerwünschten Wirkungen wurde beobachtet.

Überdosierung

Bisher liegen beschränkte Erfahrungen hinsichtlich Überdosierung mit Pravastax vor. Bei einer Überdosierung empfiehlt sich eine symptomatische Therapie mit Überwachung der Laborparameter sowie gegebenenfalls zusätzliche unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA03
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin)
Pravastax mit dem Wirkstoff Pravastatin ist ein HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin) und hemmt kompetitiv das Enzym HMG-CoA-Reduktase, welches den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cholesterin-Biosynthese katalysiert. Pravastatin führt aufgrund zweier Mechanismen zu einer Lipidsenkung: Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt via eines mässigen Rückgangs des intrazellulären Cholesterin-Pools zu einer kompensatorischen Zunahme von LDL-Rezeptoren auf den Zelloberflächen, und die Clearance sowie der Katabolismus von zirkulierendem LDL wird gefördert. Zudem hemmt Pravastatin die LDL-Neusynthese, indem es die Synthese von VLDL, einer Vorstufe von LDL, in der Leber hemmt. In vitro Versuche und Tierversuche zeigten, dass das hydrophile Pravastatin eine hohe Gewebeselektivität zu Leber und Ileum aufweist, d.h. zu denjenigen Geweben mit der höchsten Cholesterin-Synthese im Körper. Im Gegensatz zu anderen Statinen wird in den übrigen Geweben (z.B. Linse, Testes, Muskeln) nur eine geringe oder keine Aktivität beobachtet.
Im Tierversuch war Pravastatin in der Zerebrospinalflüssigkeit nicht nachweisbar.
Pravastatin beeinflusst die Plasmaspiegel von Lipoprotein (a) und Fibrinogen, welche bekannte unabhängige biochemische Risiko-Marker für koronare Herzkrankheit sind, nicht nachteilig.

Klinische Studie zur primären Hypercholesterinämie
Dosis-/Wirkungsbeziehung von Pravastatin*, Verabreichung 1× täglich vor dem Schlafengehen:

Dosis    Gesamtcholesterin   LDL-C    HDL-C    TG   
----------------------------------------------------
10 mg    –16%                –22%     +7%      –15% 
20 mg    –24%                –32%     +2%      –11% 
40 mg    –25%                –34%     +12%     –24% 

Weitere Klinische Studien
Pravastatin reduzierte bei Patienten mit mässiger Hypercholesterinämie und atherosklerose-bedingter kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten nach Myokardinfarkt mit durchschnittlichem (normalem) Cholesterin sowohl die Atherosklerose-Progression als auch die kardiovaskulären Ereignisse. In der WOSCOP-Studie (West of Scotland Coronary Prevention Study) wurden 6595 männliche Patienten (45–64 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin 7,0 ± 0,6 mmol/l) ohne vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht.
Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung (inkl. Diätempfehlungen) entweder Pravastatin (n= 3302) 1× täglich 40 mg oder Placebo (n= 3293) während einer medianen Zeitdauer von 4,8 Jahren.

Resultate der WOSCOP-Studie

                           Reduktion  p-Wert        
----------------------------------------------------
Primärer Endpunkt:                                  
Tod wegen koronarer Herz-                           
krankheit oder nicht-                               
tödlicher Myokardinfarkt   –31%       <0,001        
----------------------------------------------------
Kardiovaskuläre Mortalität                          
(inkl. Hirnschlag)         –32%       0,03          
----------------------------------------------------
Gesamtmortalität*          –24%       0,04          
----------------------------------------------------
Bypass oder PTCA           –37%       0,009         
----------------------------------------------------
Koronarangiographie        –31%       0,007         
----------------------------------------------------
Nicht-kardiovaskuläre      –11%       p= 0,54 (nicht
Mortalität                            signifikant)  

Resultate der PLAC-I und PLAC-II-Studien

                 PLAC-I            PLAC-II          
                 Koronare          Status nach      
                 Herzkrankheit,    Myokardinfarkt   
                 Angiographie      oder angiogra-   
                                   phische koronare 
                                   Herzkrankheit und
                                   Karotis-Sklerose 
Patientenzahl    408               151              
Dosierung        40 mg             10–40 mg         
------------------------------------------------------
Myokard-         Placebo: 10,5%    Placebo: 13,3%   
infarkt*         Pravastatin:      Pravastatin:     
                 2,7%              2,7%             
                 p= 0,006          p= 0,018         
------------------------------------------------------
Nicht-tödlicher  Placebo: 11,6%    Placebo: 17,1%   
Myokardinfarkt   Pravastatin:      Pravastatin:     
und Gesamt-      4,4%              6,7%             
mortalität       p= 0,02           p= 0,049         

Resultate der CARE-Studie

                             Reduktion  p-Wert      
----------------------------------------------------
Primärer Endpunkt:                                  
Tod wegen koronarer Herz-                           
krankheit oder nicht-                               
tödlicher Myokardinfarkt     –24%       0,003       
----------------------------------------------------
Bypass oder PTCA             –27%       <0,001      
----------------------------------------------------
Hirnschlag                   –31%       0,03        

Pharmakokinetik

Pravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oraler Verabreichung wird Pravastatinsalz rasch absorbiert, wobei maximale Blutspiegel 1–1,5 h nach Applikation erreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungsrate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurde ermittelt, dass durchschnittlich 34% des oral verabreichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.
Die Senkung erhöhter Blutfettwerte durch Pravastatin ist unabhängig von der An- resp. Abwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt. Daher ist der pharmakokinetische Befund, dass Nahrung im Gastrointestinaltrakt die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert, ohne klinische Bedeutung.
Die Serumkonzentration von Pravastatin (AUC = area under the curve), maximale Serumkonzentration (C) und minimale Steady-State-Konzentration (C) sind direkt proportional zur verabreichten Dosis.
Pravastatin, 1× täglich vor dem Schlafengehen verabreicht, zeigt eine marginal bessere Wirksamkeit als eine morgendliche Gabe, trotz einer geringeren systemischen Bioverfügbarkeit.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0,5 l/kg (VDss). Aufgrund der extensiven Aufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seines Metabolismus besitzen Plasmakonzentrationswerte nur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsenkender Wirkung.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 50%, ein kleiner Anteil der oralen Dosis tritt in die Muttermilch über.
In vitro Studien zeigten ferner, dass Pravastatin deutlich mehr in Hepatozyten aufgenommen wird als in andere Zellen.

Metabolismus
In der Leber unterliegt Pravastatin einem extensiven First-Pass-Effekt von ca. 66% der absorbierten oralen Dosis.
Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10–1/40 der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.
Pravastatin wird nicht signifikant über das CYP-P450-System metabolisiert und ist kein Substrat oder Hemmer von P-Glykoprotein.

Elimination
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (Tβ) von Pravastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1,5 bis 2 h, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markierten Substanz über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Applikation von radioaktiv markiertem Wirkstoff an gesunden Freiwilligen teilte sich die totale Körperclearance folgendermassen auf: 47% renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion und Biotransformation).
Eine Kumulierung der Substanz im Blut konnte bei 1 oder 2× täglicher Verabreichung nicht festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann es zu einer Wirkstoffkumulation kommen, obwohl es aufgrund der zwei Eliminationswege von Pravastatin möglich erscheint, dass ein kompensatorischer Mechanismus eine ausreichende Ausscheidung ermöglicht.
Patienten mit einer alkoholisch bedingten Leberzirrhose wiesen eine verminderte hepatische Clearance mit einer grösseren AUC und höheren Spiegeln der Metaboliten von Pravastatin auf; kompensatorisch resultierte ein Anstieg der renalen Exkretion.
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde ebenfalls eine grössere AUC festgestellt.
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Studien vor.

Präklinische Daten

Studien an Mäusen mit Pravastatin-Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg/tägl. zeigten kein karzinogenes Potential, während Dosierungen von 250 und 500 mg/kg/tägl. (ca. 155× die maximale Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme hepatozellulärer Karzinome bei Weibchen und Männchen zeigte. Zudem war bei den letztgenannten Dosierungen die Inzidenz von Lungenadenomen bei den Weibchen signifikant erhöht.
Bei männlichen Ratten zeigten Pravastatin-Dosierungen von 100 mg/kg/tägl. (ca. 60× die maximale Humandosis in mg/kg) eine statistisch signifikante Zunahme von hepatozellulären Karzinomen. Solche Veränderungen wurden weder bei männlichen Ratten mit Pravastatin-Dosierungen von ≤40 mg/kg/tägl. (25× die maximale Humandosis in mg/kg) noch bei weiblichen Ratten in irgendeiner Dosierung festgestellt.
Gentoxikologische Studien mit Pravastatin ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Sonstige Hinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung vor Feuchtigkeit und Licht geschützt aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57542 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Drossapharm AG, 4002 Basel.

Stand der Information

Mai 2005.