Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lopinavir, Ritonavir.
Hilfsstoffe
Filmtabletten:
Filmtabletten zu 100 mg/25 mg:
Tablettenkern: Copovidonum K28, sorbitani lauras, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras (entspricht 0.362 mg Natrium).
Tablettenfilm: Polyalcohol vinylicus, titanii dioxidum, talcum, macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172).
Filmtabletten zu 200 mg/50 mg:
Tablettenkern: Copovidonum K28, sorbitani lauras, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras (entspricht 0.724 mg Natrium).
Tablettenfilm: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172), polysorbatum 80.
Sirup: Ethanolum 42,4 % v/v (entsprechend 3.4 g in MDD), macrogolglyceroli hydroxystearas 10.2 mg/ml, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, saccharinum natricum, acesulfamum kalicum (E950), acidum citricum anhydricum, propylenglycolum (E1520) 152.7 mg/ml (entsprechend 21.8 mg/kg/d in MDD), povidonum K29-32, glycerolum (E422), maydis liquidum (Fructosegehalt 101.2 mg/ml Glucosegehalt 59.01 mg/ml), aqua purificata,  levomentholum, ammonii glycyrrhizas, menthae piperitae aetheroleum, Vanillearoma (enthält natrii benzoate (E211), glucosum), Zuckerwattearoma, Gesamtnatriumgehalt 2.41 mg/ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 200 mg Lopinavir mit 50 mg Ritonavir und 100 mg Lopinavir mit 25 mg Ritonavir.
Sirup: 1 ml Sirup enthält 80 mg Lopinavir mit 20 mg Ritonavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Monaten angezeigt.
Die meisten Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra liegen für zuvor nicht antiretroviral behandelte Patienten vor. Die Datenlage zur Behandlung von intensiv vorbehandelten Patienten ist begrenzt. Es liegen begrenzte Daten zur Salvage-Therapie von Patienten vor, bei denen die Behandlung mit Kaletra versagte.
Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).

Dosierung/Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.
Anwendung bei Erwachsenen: Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt 2 Filmtabletten à 200/50 mg oder 5 ml Sirup 2× täglich (entspricht einer Gesamttagesdosis von 800 mg Lopinavir/200 mg Ritonavir).
Bei Erwachsenen, können Kaletra Tabletten auch als 1× tägliche Dosierung von 800/200 mg (vier Tabletten à 200/50 mg) oder in Form von 10 ml Sirup 1× täglich verabreicht werden, sofern weniger als 3 Lopinavir-assoziierte Mutationen im Gen der Protease vorliegen.
Kaletra Filmtabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, Kaletra Sirup soll zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
In Kombination mit Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin darf Kaletra nicht 1x täglich dosiert werden (s. auch "Interaktionen" ).
Eine Dosiserhöhung von Kaletra auf 500/125 mg BID (2 Tabletten à 200/50 mg plus 1 Tablette à 100/25 mg) sollte bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir oder Nelfinavir bei vorbehandelten Patienten bei welchen ein vermindertes Ansprechen auf Lopinavir vermutet wird (über Krankengeschichte oder Laborbefunde) in Betracht gezogen werden (s. auch "Interaktionen" ).
Kaletra Filmtabletten sollen ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zermörsert werden.
Anwendung während der Schwangerschaft und postpartaler Periode der Kaletra Filmtabletten (200 mg Lopinavir/50 mg Ritonavir): Für die Einnahme von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten während der Schwangerschaft ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
Eine 1× tägliche Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten ist für schwangere Frauen nicht empfohlen.
Sirup
Vermeiden Sie den Gebrauch von Kaletra Sirup während der Schwangerschaft wegen des Alkoholgehalts.
Anwendung bei Kindern (Kinder ab 6 Monaten und älter):
Die empfohlene Dosis für Kaletra bei Kindern von 6 Monaten bis 12 Jahren sollte aufgrund des Körpergewichts (kg) berechnet werden und darf die für Erwachsene empfohlene Dosis nicht überschreiten.
Medizinisches Fachpersonal sollte der exakten Dosis-Berechnung, der medizinischen Verschreibung, der Abgabeinformation und der Dosierungsanweisung besondere Aufmerksamkeit schenken, um das Risiko für Verabreichungsfehler, sowie Über- und Unterdosierungen zu minimieren. Verschreibende sollen die richtige Dosierung (basierend auf der Empfehlung mg/kg in Tabelle 1) für jedes einzelne Kind berechnen, und die entsprechende Menge Sirup festlegen. Alternativ kann die Dosierungsanweisung für Kaletra Sirup oder 100/25 mg Tabletten anhand der Körpergewichtsabstufung aus den untenstehenden Tabellen Tabelle 1 und Tabelle 2 abgelesen werden. Die Dosis des Sirups soll mit einer kalibrierten Spritze verabreicht werden. Die 1× tägliche Dosierung von Kaletra sollte Kindern nicht verabreicht werden.
Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, einschliesslich Kaletra Sirup, welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden (siehe "Zusammensetzung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Überdosierung" ).
Vor der Verschreibung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 Filmtabletten, sollen Kinder auf die Fähigkeit, die Tablette ganz zu schlucken, getestet werden. Wenn ein Kind nicht mit Sicherheit fähig ist eine Lopinavir/Ritonavir-Tablette zu schlucken, soll der Lopinavir/Ritonavir Sirup verabreicht werden.
Die Dosierungsempfehlung für die Applikation von Filmtabletten 100/25 mg bei Kindern beruht nicht auf klinisch-therapeutischen Untersuchungen, sondern auf Modellberechnungen mit Daten zum Sirup. Die Bioäquivalenz zwischen dem Sirup und den Filmtabletten 100/25 mg wurde nicht untersucht.
Tabelle 1

Dosierungsempfehlung Kaletra
für Kinder OHNE gleichzeitige
Gabe von Neviraprin,
Efavirenz, Amprenavir oder
Nelfinavir
Gewicht (kg)                    Dosis aufgrund        Menge Sirup zweimal       Anzahl Filmtabletten
                                Lopinavir Komponente  täglich (BID)(80 mg        100/25 mg zweimal
                                *                     Lopinavir/20 mg           täglich (BID)
                                                      Ritonavir per ml)         
7 bis <15 kg                    12 mg/kg BID**                                  
7 bis 10 kg                                           1,25 ml                   Filmtabletten nicht
                                                                                empfohlen.Sirup
                                                                                verwenden.
>10 bis <15 kg                                        1,75 ml                   Filmtabletten nicht
                                                                                empfohlen.Sirup
                                                                                verwenden.
15 bis 40 kg                    10 mg/kg BID**                                  
15 bis 20 kg                                          2,25 ml                   2#
>20 bis 25 kg                                         2,75 ml                   2#
>25 bis 30 kg                                         3,5 ml                    3
>30 bis 35 kg                                         4 ml                      3
>35 bis 40 kg                                         4,75 ml                   4 (alternativ: 2
                                                                                Filmtabletten
                                                                                200/50 mg)
>40 kg                          400 mg BID            5 ml                      4 (alternativ: 2
                                                                                Filmtabletten
                                                                                200/50 mg)

 
* Dosierung basiert auf der Lopinavir Komponente des Lopinavir/Ritonavir Sirup (80 mg/20 mg pro 1 ml Sirup)
** Dosierung entspricht ungefähr Lopinavir/Ritonavir 230/57,5 mg/m2
# Für Patienten die diese schlucken können, kann alternativ die grössere 200/50 mg Filmtablette verwendet werden.
Gleichzeitige Therapie:
Efavirenz, Nevirapin oder Amprenavir, Nelfinavir
Eine Dosiserhöhung von Kaletra bei Kindern ist notwendig bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir oder Nelfinavir (bei therapie-naiven und bei vorbehandelten Patienten).
Tabelle 2

Dosierungsempfehlung Kaletra
für Kinder MIT gleichzeitiger
Gabe von Neviraprin,
Efavirenz, Amprenavir oder
Nelfinavir
Gewicht (kg)                     Dosis aufgrund        Menge Sirup zweimal     Anzahl Filmtabletten
                                 Lopinavir Komponente  täglich (BID)(80 mg     100/25 mg zweimal
                                 *                     Lopinavir/20 mg         täglich (BID)
                                                       Ritonavir per ml)       
7 bis <15 kg                     13 mg/kg BID**                                
7 bis 10 kg                                            1,5 ml                  Filmtabletten nicht
                                                                               empfohlen.Sirup
                                                                               verwenden.
>10 bis <15 kg                                         2 ml                    Filmtabletten nicht
                                                                               empfohlen.Sirup
                                                                               verwenden.
15 bis 45 kg                     11 mg/kg BID**                                
15 bis 20 kg                                           2,5 ml                  2#
>20 bis 25 kg                                          3,25 ml                 3
>25 bis 30 kg                                          4 ml                    3
>30 bis 35 kg                                          4,5 ml                  4 (alternativ: 2
                                                                               Filmtabletten 200/50
                                                                               mg)
>35 bis 40 kg                                          5 ml                    4 (alternativ: 2
                                                                               Filmtabletten 200/50
                                                                               mg)
>40 bis 45 kg                                          5,75 ml                 4 (alternativ: 2
                                                                               Filmtabletten 200/50
                                                                               mg)
>45 kg                           533 mg BID bei        6,5 ml                  5 (alternativ 2
                                 Sirup500 mg BID bei                           Filmtabletten 200/50
                                 Tabletten                                     mg und 1 Filmtablette
                                                                                100/25 mg)

 
* Dosierung basiert auf der Lopinavir Komponente des Lopinavir/Ritonavir Sirup (80 mg/20 mg pro 1 ml Sirup)
** Dosierung entspricht ungefähr Lopinavir/Ritonavir 300/75 mg/m2
# Für Patienten die diese schlucken können, kann alternativ die grössere 200/50 mg Filmtablette verwendet werden.
Kinder unter 6 Monaten
Die Anwendung von Kaletra wird bei Kleinkindern unter 6 Monaten aufgrund begrenzter Erfahrungen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Kaletra Vorsicht geboten. Falls möglich, sollte die Dosierung durch Kontrolle der Lopinavir-Plasmaspiegel überwacht werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Kaletra darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung von Kaletra bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
Einfluss von Lopinavir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer der Cytochrom P450 Isoform CYP3A. Kaletra darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Davon betroffen sind:
-Alfuzosin der Klasse Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist;
-Ranolazin (Antianginosa);
-Dronedaron;
-Fusidinsäure der Klasse Antibiotika;
-Neratinib, Apalutamid (Substanzen gegen Krebs)
-Midazolam, Triazolam und Mutterkornalkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin), da diese Substanzen eine enge therapeutische Breite haben;
-Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid und Terfenadin, da diese Substanzen eine enge therapeutische Breite haben und da erhöhte Plasmakonzentrationen zu QTc-Verlängerungen und zu torsades de pointes führen können (ausser Amiodaron sind alle Substanzen nicht in der Schweiz zugelassen);
-Lurasidon, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) (Antipsychotika);
-Elbasvir/Grazoprevir (direkt wirkende antivirale Mittel gegen Hepatitis C);
-Lipidmodifizierende Substanzen
-Lovastatin, Simvastatin (HMG-CoA Reduktase Inhibitoren)
-Lomitapid (in der Schweiz nicht zugelassen) (Inhibitor des mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTTP))
-Salmeterol
-Quetiapin
-Colchicin bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (in der Schweiz nicht zugelassen)
In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb sollte bis zum Vorliegen weiterführender Informationen Kaletra nicht mit anderen Arzneimitteln (z.B. Flecainid und Propafenon) verabreicht werden, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Situationen führen können (siehe auch "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vardenafil oder Avanafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir
Lopinavir/Ritonavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir mit Substanzen, welche CYP3A induzieren, kann die Lopinavir Plasmakonzentrationen senken und die therapeutische Wirkung reduzieren.
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen nicht bei gleichzeitiger Anwendung von Lopinavir und Ritonavir angewendet werden, wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Lopinavir und Ritonavir sowie der Resistenzbildung (siehe auch "Interaktionen" ).
Rifampicin soll nicht gemeinsam mit Kaletra eingenommen werden, weil diese Kombination die Lopinavir-Konzentration stark senken und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann (siehe auch "Interaktionen" ).
Apalutamid kann die Kaletraexposition verringern und zu einem möglichen Verlust der virologischen Antwort führen (siehe auch "Interaktionen" ).
Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglykol, ist Kaletra Sirup bei Kleinkindern unter 6 Monaten, Schwangeren, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kinder unter 2 Jahren: siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Begleiterkrankungen
Lebererkrankungen
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe auch "Kontraindikationen" ). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine ca. 4-fach erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.
Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, so dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Es wurde über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhtem Bilirubinspiegel bei HIV-1 monoinfizierten Patienten und Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, schon 7 Tage nach Beginn der Einnahme von Kaletra zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. In einigen Fällen war die hepatische Funktionsstörung ernsthaft.
Nierenerkrankungen
Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe Eiweissbindung von Lopinavir und Ritonavir, können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.
Hämophilie
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Pankreatitis
Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschliesslich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis.
Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
Körpergewicht und metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Immunrekonstitutionssyndrom
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Kaletra behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann.
Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec; respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder 800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Es gibt wenige Berichte über eine arterioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Lopinavir/Ritonavir behandelt wurden.
Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock ( "Complex Bundle Branch Block" ) sollte Kaletra deshalb mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Besondere Vorsicht ist auch geboten bei der Komedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall und/oder das PR-Intervall verlängern können (siehe auch "Kontraindikationen" ) sowie bei Patienten mit Risikofaktoren (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes; siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des Cytochrom P450 3A, und in geringerem Ausmass CYP2D6, sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabolisiert werden, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe auch "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Colchicin: Bei Patienten, die Colchicin und starke CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
PDE5-Inhibitoren: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn für Patienten, die Kaletra erhalten, gleichzeitig Sildenafil oder Tadalafil gegen erektile Dysfunktion verschrieben wird. Die gleichzeitige Einnahme von diesen Arzneimitteln und Lopinavir/Ritonavir lässt einen wesentlichen Anstieg dieser Arzneimittel-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil- oder Tadalafil- bedingten Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion führen. Die gleichzeitige Einnahme von Vardenafil und Avanafil mit Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert. Die  gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Lopinavir/Ritonavir ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert (siehe auch "Interaktionen" und "Kontraindikationen" ).
Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A metabolisiert. Daher ist wegen eines erhöhten Myopathie-Risikos (einschl. Rhabdomyolyse), die gleichzeitige Einnahme von Kaletra mit Simvastatin oder Lovastatin kontraindiziert. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin oder Atorvastatin, welches in geringerem Ausmass über CYP3A metabolisert wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch "Interaktionen" ).
Antipsychotika: Die gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir mit Quetiapin ist kontraindiziert. Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Lopinavir/Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu einer Quetiapin abhängigen Toxizität  führen kann (siehe auch "Interaktionen" ).
Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z.B. Chlorphenamin, Chinidin (nicht in der Schweiz zugelassen), Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten" ).
Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe "Interaktionen" ). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.
Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Lopinavir/Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch "Interaktionen" ).
Orale und transdermale Kontrazeptiva
Da die Ethinylöstradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen beim Einsatz von östrogenhaltigen oralen oder transdermalen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden (siehe auch "Interaktionen" ).
Aus prinzipiellen Gründen sollten Präservative verwendet werden.
Kortikoide
Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid oder als Injektion verabreichtem Triamcinolon gemeldet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und inhalativ, intranasal oder als Injektion verabreichtem Fluticason, Budesonid, Triamcinolon oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression (siehe auch "Interaktionen" ).
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Verabreichung von Lopinavir/Ritonavir und Rivaroxaban kann zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban und damit zum Risiko für erhöhte Blutungen führen.
Sonstige
Kaletra Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kleinkindern unter 6 Monaten liegen keine Angaben vor. Für die Anwendung des Kaletra Sirups bei Kleinkindern siehe "Dosierung/Anwendung" und "Überdosierung" .
Kaletra Sirup enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose Malabsorption sollten Kaletra Sirup nicht anwenden. Kaletra Sirup enthält 506 mg Fructose pro 5 ml Dosis, entsprechend 101,2 mg/ml. Fructose und Glucose können die Zähne schädigen.
Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 1,7 g pro  5 ml Dosis, entsprechend 42.5 ml Bier, 17.7 ml Wein pro 5 ml Dosis. Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
Kaletra Sirup enthält 763,5 mg Propylenglycol pro 5 ml Dosis, entsprechend 152,7 mg/ml.
Bei Kindern <2 Jahre sollte Kaletra Sirup wegen des Gehaltes an Propylenglykol nur mit Vorsicht angewendet werden.
Kaletra Sirup enthält 0.0635 mg Natriumbenzoat pro 5 ml Dosis, entsprechend 0.0127 mg/ml.
Macrogolglycerolricinoleat ist in Kaletra Sirup enthalten und kann Magenverstimmungen und Durchfall hervorrufen.
Toxizität bei Frühgeborenen
Eine wirksame und sichere Dosierung von Kaletra Sirup bei Frühgeborenen wurde nicht etabliert. Kaletra Sirup enthält als Hilfsstoffe Alkohol (42,4%) und Propylenglykol (15,3%). Kaletra Sirup sollte Frühgeborenen unmittelbar in der postnatalen Phase aufgrund möglicher Toxizität nicht verabreicht werden (siehe auch "Überdosierung" ). Ethanol hemmt den Metabolismus von Propylenglykol, wenn eine gleichzeitige Verabreichung stattfindet, was zu erhöhten Konzentrationen führen kann. Frühgeborene können einem erhöhten Risiko an Propylenglykol assoziierten unerwünschten Wirkungen ausgesetzt sein, da eine verringerte Fähigkeit besteht, Propylenglykol zu metabolisieren. Dies führt zu Akkumulierung und der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen. Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglykol in Arzneimitteln, welche Kindern verabreicht wird, sollte beachtet werden, um eine Toxizität dieser Hilfsstoffe zu vermeiden. Kleinkinder sollten engmaschig bezüglich Erhöhung der Serumosmolalität, Serumkreatinin und bezüglich der Toxizität im Zusammenhang mit Kaletra Sirup überwacht werden, einschliesslich: Hyperosmolalität (mit oder ohne Laktatazidose), Nierentoxizität, ZNS Depression (einschliesslich Stupor, Koma und Apnoe), Krampfanfälle, Hypotonie, Herzarrhythmien und EKG Veränderungen, Hämolyse. Nach Markteinführung wurde überwiegend bei Frühgeborenen über lebensbedrohliche Fälle von Herztoxizität (einschliesslich komplettem AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie), Laktatakzidose, akutem Nierenversagen, ZNS Depression und respiratorischer Komplikationen berichtet, welche zum Tod führten.
Kaletra kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch Kaletra nicht verringert. Es müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.
Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra-Therapie versagte, sind die Erfahrungen begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z.B.Amprenavir oder Saquinavir) aufzeigen. Zur Zeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.

Interaktionen

Lopinavir/Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch eine starke Affinität zu CYP2C9 auf.
Aufgrund dieser Eigenschaften weisen die Wirkstoffe ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir
Der Metabolismus von Lopinavir/Ritonavir kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Lopinavir/Ritonavir beeinflusst werden kann. Siehe daher auch "Einfluss von Lopinavir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel" .
CYP3A Induktoren
Interaktionsmechanismus: Induktion des Metabolismus von Lopinavir/Ritonavir
Klinische Auswirkungen: die gleichzeitige Gabe von Lopinavir/Ritonavir zusammen mit starken CYP3A4 Induktoren kann zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit und der Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir führen.
Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4 Induktoren mit Lopinavir/Ritonavir ist nicht empfohlen. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Verlauf während der Komedikation besonders sorgfältig überwacht werden.
Beispiele für Wirkstoffe deren gleichzeitige Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir nicht empfohlen ist:
Tabelle 3: Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lopinavir/Ritonavir
Tabelle 3 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90 % Konfidenzintervallen (KI) an.

Gleichzeitig verabre  Dosis Lopinavir/      Auswirkung auf die    Klinischer Kommentar
ichtes Arzneimittel   Ritonavir             Arzneimittelexpositi  
                                            on (90% Konfidenzint  
                                            ervall (KI))          
Cmax                  AUC                   Cmin
Antikonvulsiva        --                    Antikonvulsiva        Nicht empfohlen
(Phenobarbital,                             induzieren die        
Phenytoin, Carbamaze                        CYP3A Biotransformat  
pin)                                        ion und können        
                                            dadurch die Lopinavi  
                                            r-Konzentration       
                                            senken.               
Rifampicin 600 mg     400/100 mg zweimal    Lopinavir0.45         Lopinavir0.25         Lopinavir 0.01        Kontraindiziert
einmal täglich        täglich               (0.40, 0.51)          (0.21, 0.29)          (0.01, 0.02)          
800/200 mg zweimal    Lopinavir1.02         Lopinavir0.84         Lopinavir 0.43
täglich               (0.85, 1.23)          (0.64, 1.10)          (0.19, 0.96)
400/100 mg zweimal    Lopinavir0.93         Lopinavir 0.98        Lopinavir 1.03
täglich               (0.81, 1.07)          (0.81, 1.17)          (0.68, 1.56)
Efavirenz1 600 mg     500/125 mg zweimal    Lopinavir1.12         Lopinavir 1.06        Lopinavir 0.90        Eine Dosiserhöhung
einmal täglich        täglich               (1.02, 1.23)          (0.96, 1.17)          (0.78, 1.04)          von Kaletra auf
                                                                                                              500/125 mg BID (2
                                                                                                              Tabletten à 200/50
                                                                                                              mg plus 1 Tablette
                                                                                                              à 100/25 mg) sollte
                                                                                                              bei gleichzeitiger
                                                                                                              Gabe von Efavirenz,
                                                                                                              Nevirapin oder
                                                                                                              Nelfinavir bei
                                                                                                              vorbehandelten
                                                                                                              Patienten, bei
                                                                                                              welchen ein verminde
                                                                                                              rtes Ansprechen auf
                                                                                                              Lopinavir vermutet
                                                                                                              wird (über Krankenge
                                                                                                              schichte oder
                                                                                                              Laborbefunde), in
                                                                                                              Betracht gezogen
                                                                                                              werden.
600/150 mg zweimal    Lopinavir1.36         Lopinavir 1.36        Lopinavir 1.32
täglich               (1.28, 1.44)          (1.28, 1.44)          (1.21, 1.44)
Die Ritonavir
Plasmakonzentration
wurde um etwa 56 %
bis 92 % erhöht
                      1 Referenz für den
                      Vergleich ist
                      Lopinavir/Ritonavir
                      400/100 mg 2x
                      täglich ohne Efavire
                      nz.
Nevirapin 200 mg      400/100 mg zweimal    Lopinavir0.81         Lopinavir0.73         Lopinavir 0.49
zweimal täglich       täglich               (0.62, 1.05)          (0.53, 0.98)          (0.28, 0.74)
Nelfinavir (in der    400/100 mg zweimal    Lopinavir0.79         Lopinavir 0.73        Lopinavir 0.62
Schweiz nicht         täglich               (0.70, 0.89)          (0.53, 0.98)          (0.49, 0.78)
zugelassen)1000 mg                                                                      
zweimal täglich                                                                         
Tipranavir/Ritonavir  400/100 mg zweimal    Lopinavir0.53         Lopinavir0.45         Lopinavir0.30         Nicht empfohlen
 500/200 mg zweimal   täglich               (0.40, 0.69)          (0.32, 0.63)          (0.17, 0.51)          
täglich                                                                                                       
Johanniskraut         --                    Serumspiegel von      Kontraindiziert
                                            Lopinavir und         
                                            Ritonavir können      
                                            bei gleichzeitiger    
                                            Anwendung von         
                                            pflanzlichen Zuberei  
                                            tungen mit Johannisk  
                                            raut (Hypericum       
                                            perforatum) reduzier  
                                            t sein. Dies ist      
                                            bedingt durch die     
                                            Induktion der         
                                            Enzyme des Arzneimit  
                                            telmetabolismus       
                                            durch Johanniskraut.  
                                             Pflanzliche Zuberei  
                                            tungen, die Johannis  
                                            kraut enthalten,      
                                            sollten daher nicht   
                                            mit Lopinavir und     
                                            Ritonavir kombiniert  
                                             werden. Falls ein    
                                            Patient bereits       
                                            Johanniskraut         
                                            einnimmt, muss die    
                                            Einnahme von Johanni  
                                            skraut beendet und,   
                                            wenn möglich, die     
                                            Viruslast geprüft     
                                            werden. Lopinavir-    
                                            und Ritonavir-Spiege  
                                            l können sich         
                                            erhöhen, wenn die     
                                            Einnahme von Johanni  
                                            skraut beendet        
                                            wird. Eine Anpassung  
                                             der Dosierung von    
                                            Kaletra kann notwend  
                                            ig sein. Der Indukti  
                                            onseffekt kann für    
                                            mindestens 2 Wochen   
                                            nach dem Ende der     
                                            Behandlung mit        
                                            Johanniskraut         
                                            andauern (siehe       
                                            "Kontraindikationen"  
                                             ).                   
Dexamethason          --                    Die Konzentrationen   Bei gleichzeitiger
                                            sind möglicherweise   Anwendungmit Kaletra
                                            aufgrund der CYP3A-   wird eine Überwachun
                                            Induktion durch       g der antiviralen
                                            Dexamethason erniedr  Wirksamkeitempfohlen
                                            igt.                  .
Amprenavir (in der    400/100 mg zweimal    --                    Lopinavir↓ 0.62       --                    Eine Dosiserhöhung
Schweiz nicht         täglich                                                                                 von Kaletra auf
zugelassen)(750 mg                                                                                            500/125 mg BID (2
zweimal täglich)                                                                                              Tabletten à 200/50
                                                                                                              mg plus 1 Tablette
                                                                                                              à 100/25 mg) sollte
                                                                                                              bei gleichzeitiger
                                                                                                              Gabe von Amprenavir
                                                                                                              bei vorbehandelten
                                                                                                              Patienten, bei
                                                                                                              welchen ein verminde
                                                                                                              rtes Ansprechen auf
                                                                                                              Lopinavir vermutet
                                                                                                              wird (über Krankenge
                                                                                                              schichte oder
                                                                                                              Laborbefunde), in
                                                                                                              Betracht gezogen
                                                                                                              werden (s.o. "Dosier
                                                                                                              ung/Anwendung" ).
Ritonavir (100 mg     400/100 mg zweimal    Lopinavir↑ 1.28       Lopinavir↑ 1.46       Lopinavir↑ 2.16       n.a.
zweimal täglich)      täglich               (0.94, 1.76)          (1.04, 2.06)          (1.29, 3.62)          
Boceprevir (in der    400/100 mg zweimal    Lopinavir↓ 0.70       Lopinavir↓ 0.66       Lopinavir↓ 0.57       Nicht empfohlen
Schweiz nicht         täglich               (0.65, 0.77)          (0.60, 0.72)          (0.49, 0.65)          
zugelassen) (800 mg                                                                                           
dreimal täglich                                                                                               
während 6 Tagen)                                                                                              
Ombitasvir/Paritapre  400/100 mg zweimal    Ritonavir↑1.55        Ritonavir↑ 2.05       Ritonavir↑ (5.25      Nicht empfohlen
vir/Ritonavir und     täglich               (1.16, 2.09)          (1.49, 2.81)          (3.33, 8.28)          
Dasabuvir (in der                                                                                             
Schweiz nicht                                                                                                 
zugelassen) (25/150/                                                                                          
100 mg einmal                                                                                                 
täglich + 400 mg                                                                                              
zweimal täglich)                                                                                              

 
CYP3A4 Inhibitoren
Interaktionsmechanismus: Inhibierung des Metabolismus von Lopinavir/Ritonavir
Klinische Auswirkungen: die Bioverfügbarkeit könnte erhöht sein
Erforderliche Massnahmen: Vorsicht sollte angewendet werden wenn moderate oder starke CYP3A Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden.
Beispiele für Wirkstoffe deren gleichzeitige Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir nicht empfohlen ist: Ritonavir (siehe Interaktionstabelle)Einfluss von Lopinavir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und/oder p-Glykoprotein (P-gp)
Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und dem Arzneistoff-Transporter p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch Affinität zu CYP2C9 auf. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Ritonavir erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition des genannten Transporters kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
Im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, kann die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Ritonavir zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Ritonavir je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 1 Tag auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster sollten deren Plasmaspiegel auch nach Absetzen von Ritonavir überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
In vitro hemmt Kaletra CYP2D6 in geringerem Ausmass als CYP3A. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb dürfen Substanzen mit enger therapeutischer Breite, deren Metabolismus überwiegend vom CYP2D6 abhängt (z.B. Flecainid und Propafenon) nicht zusammen mit Kaletra verabreicht werden. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe auch "Kontraindikationen" ).
Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Enzyme des Cytochrom P450 oder durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu einer verminderten Plasmakonzentration und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen.
Die in der nachfolgenden Tabelle genannten Empfehlungen sind (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
- "kontraindiziert" : Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Lopinavir/Ritonavir verabreicht werden.
- "nicht empfohlen" : Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichen Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen.
   Dies gilt für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
- "mit Vorsicht anwenden" : Wird das Arzneimittel zusammen mit Lopinavir/Ritonavir angewendet, so wird eine sorgfältige und engmaschige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
Tabelle 4: Einfluss von Lopinavir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Tabelle 4 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90 % Konfidenzintervallen (KI) an. Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%)).

Arzneimittel nach     Dosis Lopinavir/Rito  Auswirkung auf die    KlinischerKommentar
therapeutischem       navir(mg)             Arzneimittelspiegel   
Anwendungsgebiet/Mög                                              
licher Interaktionsm                                              
echanismus                                                        
Wirkstoff             Cmax                  AUC                   Cmin
Antiarrhythmika
Digoxin (Einzeldosis  Ritonavir 300 mg      ↑ Digoxin             ---                   ↑ 1.86                ---                   Mit Vorsicht anwende
, 0.5 mg i.v.)        alle 12 h während 3                                                                                           n
                      Tagen                                                                                                         
systemisches Lidocai  --                    Nicht untersucht.Bei  Mit Vorsicht anwende
n, Chinidin, Bepridi                         gleichzeitiger       n
l (Chinidin und                             Anwendung von         
Bepridil sind in                            Lopinavir/Ritonavir   
der Schweiz nicht                           kann es zu erhöhten   
zugelassen)                                 Plasmakonzentratione  
                                            n kommen und, wenn    
                                            möglich, wird eine    
                                            Überwachung der       
                                            therapeutischen       
                                            Plasmakonzentratione  
                                            n empfohlen.          
Amiodaron, Dronedaro  --                    Nicht untersucht.Kon  Kontraindiziert
n                                           zentrationen sind     
                                            möglicherweise        
                                            erhöht aufgrund der   
                                            CYP3A4 Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir.                
Alpha1-Adrenorezepto
r-Antagonist
Alfuzosin             --                    Nicht untersucht.Auf  Kontraindiziert
                                            grund der CYP3A4-Inh  
                                            ibition durch         
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            werden erhöhte        
                                            Alfuzosin-Konzentrat  
                                            ionen erwartet.       
Analgetika
Fentanyl              --                    Nicht untersucht.Lop  Mit Vorsicht anwende
                                            inavir/Ritonavir      n
                                            hemmt CYP3A4, daher   
                                            kann es zu erhöhten   
                                            Plasmakonzentratione  
                                            n von Fentanyl        
                                            kommen.               
Methadona (Einzeldos  500 mg alle 12 h      ↓ Methadon            ↓ 0.62 (0.54, 0.72)   ↓ 0.64 (0.48, 0.84)   --                    Mit Vorsicht anwende
is, 5 mg)                                                                                                                           n. Abhängig von der
                                                                                                                                    Reaktion des Patient
                                                                                                                                    en kann eine Erhöhun
                                                                                                                                    g der Methadon
                                                                                                                                    Dosis notwendig
                                                                                                                                    sein wenn es gleichz
                                                                                                                                    eitig mit Lopinavir/
                                                                                                                                     Ritonavir angewende
                                                                                                                                    t wird.
Antianginöse Arzneim
ittel
Ranolazin             --                    Nicht untersucht.Auf  Kontraindiziert
                                            grund der CYP3A4-Inh  
                                            ibition durch         
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            werden erhöhte        
                                            Ranolazin-Konzentrat  
                                            ionen erwartet.       
Arzneimittel gegen
Krebserkrankungen
Abemaciclib           --                    Nicht untersucht.Die  Nicht empfohlen
                                             Serumkonzentratione  
                                            n von Abemaciclib     
                                            können erhöht sein.   
Afatinib              Ritonavir 200 mg      ↑ Afatinib (Einzeldo  ↑ 1.39                ↑ 1.48                --                    Mit Vorsicht anwende
                      alle 12 h/ 1 h        sis 20 mg)                                                                              n. Nebenwirkungen
                      vorher                                                                                                        im Zusammenhang mit
                                                                                                                                    Afatinib sind zu
                                                                                                                                    beobachten.
Ritonavir 200 mg      ↔ Afatinib (Einzeldo  ↑ 1.04                ↑ 1.19                --
alle 12 h/ zusammen   sis 40 mg)                                                        
eingenommen                                                                             
Ritonavir200 mg       ↔ Afatinib (Einzeldo  ↑ 1.05                ↑ 1.11                --
alle 12 h/ 6h danach  sis 40 mg)                                                        
Die Serumkonzentrati
onen sind möglicherw
eise aufgrund des
BCRP (Brustkrebs-Res
istenzproteins/ABCG2
) und der akuten
P-gp-Inhibition
durch Ritonavir
erhöht. Das Ausmass
des Anstiegs hängt
vom zeitlichen
Abstand der Ritonavi
r-Einnahme ab.
Apalutamid            --                    Nicht untersucht.Apa  Kontraindiziert
                                            lutamid kann die      
                                            Kaletraexposition     
                                            verringern und zu     
                                            einem möglichen       
                                            Verlust der virologi  
                                            schen Antwort         
                                            führen. Zusätzlich    
                                            kann die gleichzeiti  
                                            ge Anwendung von      
                                            Apalutamid und        
                                            Kaletra zu einer      
                                            erhöhten Apalutamid   
                                            Exposition und so     
                                            zu einem erhöhten     
                                            Potenzial für das     
                                            Vorkommen unerwünsch  
                                            ter Wirkungen,        
                                            unter anderem zu      
                                            Krampfanfällen,       
                                            führen.               
Ceritinib             --                    Nicht untersucht.Die  Mit Vorsicht anwende
                                             Serumkonzentratione  n
                                            n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A- und der        
                                            P-gp-Inhibition       
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Dasatinib             --                    Nicht untersucht.Die  Nicht empfohlen
                                             Serumkonzentratione  
                                            n können erhöht       
                                            sein, wenn diese      
                                            Zytostatika zusammen  
                                             mit Lopinavir/Riton  
                                            avir verabreicht      
                                            werden.Die gleichzei  
                                            tige Anwendung von    
                                            Encorafenib oder      
                                            Ivosidenib mit        
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            kann zu einem         
                                            Anstieg der Encorafe  
                                            nib oder Ivosidenib   
                                            Exposition führen     
                                            und möglicherweise    
                                            zu einem erhöhten     
                                            Risiko von schwerwie  
                                            genden unerwünschten  
                                             Wirkungen wie z.B.   
                                            zu einer Verlängerun  
                                            g des QT Intervalls.  
Encorafenib           --                    Nicht empfohlen
Ibrutinib             --                    Nicht empfohlen
Ivosidenib            --                    Nicht empfohlen
Neratinib             --                    Kontraindiziert
Nilotinib             --                    Nicht empfohlen
Venetoclax            --                    Nicht empfohlen
Vincristin            --                    Nicht empfohlen
Vinblastin            --                    Nicht empfohlen
Antidepressiva
Trazodon (Einzeldosi  Ritonavir 200 mg      ↑ Trazodon            ↑ 1.34                ↑ 2.4                 --                    Mit Vorsicht anwende
s, 50 mg)             alle 12 h, 4 Dosen                                                                                            n. Eine Dosisredukti
                                                                                                                                    on von Trazodon
                                                                                                                                    sollte erwogen
                                                                                                                                    werden.
Antikoagulanzien
Rivaroxaban (Einzeld  Ritonavir 600 mg      ↑ Rivaroxaban         ↑ 1.55 (1.41, 1.69)   ↑ 2.53 (2.34, 2.74)   --                    Nicht empfohlen
osis, 10 mg)          alle 12 h während 8                                                                                           
                      Tagen                                                                                                         
Warfarin              --                    Nicht untersucht.Die  Eine Überwachung
                                             Warfarinkonzentrati  der INR (Internation
                                            on kann bei gleichze  al Normalised
                                            itiger Einnahme mit   Ratio) wird empfohle
                                            Lopinavir/Ritonavir   n.
                                            verändert sein        
                                            aufgrund der CYP2C9   
                                            Induktion.            
Vorapaxar (in der     --                    Nicht untersucht.Die  Nicht empfohlen
Schweiz nicht                                Serumkonzentratione  
zugelassen)                                 n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Antikonvulsiva
Phenobarbital,        --                    Eine gleichzeitige    Mit Vorsicht anwende
Phenytoin, Carbamaze                        Verabreichung von     n
pin                                         Phenytoin und         
                                            Lopinavri/Ritonavir   
                                            führte zu einem       
                                            moderaten Abfallen    
                                            der Konzentration     
                                            im Steady-State von   
                                            Phenytoin. Die        
                                            Phenytoin Konzentrat  
                                            ion soll überwacht    
                                            werden wenn Phenytoi  
                                            n zusammen mit        
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            verabreicht wird.     
                                            In Kombination mit    
                                            Carbamazepin,         
                                            Phenobarbital oder    
                                            Phenytoin darf        
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            nicht 1x täglich      
                                            dosiert werden.       
Lamotrigin und        400/100 mg zweimal    ↓ Lamotrigin↓         Lamotrigin:↓ 0.54     Lamotrigin:↓ 0.50     Lamotrigin:↓ 0.44     Mit Vorsicht anwende
Valproat              täglich               Valproat                                                                                n
Arzneimittel gegen
Gicht
Colchicin (in der     Ritonavir200 mg       Die Serumkonzentrati  Kontraindiziert
Schweiz nicht         zweimal täglich       onen sind möglicherw  
zugelassen)(Einzeldo                        eise aufgrund der     
sis)                                        CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Antihistaminika
Astemizol, Terfenadi  --                    Nicht untersucht.Die  Kontraindiziert
n                                            Serumkonzentratione  
                                            n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Antiinfektiva
Clarithromycin        --                    Nicht untersucht.Bei  Mit Vorsicht anwende
                                             gleichzeitiger       n
                                            Einnahme mit Kaletra  
                                             ist ein moderater    
                                            Anstieg der Clarithr  
                                            omycin AUC zu         
                                            erwarten.             
Bedaquilin (Einzeldo  400/100 mg zweimal    ↑ Bedaquiline         ↔ 0.99 (0.89, 1.12)   ↑ 1.22 (1.11, 1.34)   --                    Mit Vorsicht anwende
sis, 400 mg)          täglich während 24                                                                                            n
                      Tagen                                                                                                         
Delamanid (in der     400/100 mg zweimal    ↑ Delamanid↑ DM-6705  --                    ↑ 1.22↑ 1.30          --                    Mit Vorsicht anwende
Schweiz nicht         täglich                (aktiver Metabolit                                                                     n (siehe "Warnhinwei
zugelassen) (100 mg                         von Delamanid)                                                                          se und Vorsichtsmass
zweimal täglich)                                                                                                                    nahmen" )
Ketoconazol, Itracon  --                    Nicht untersucht.Ket  Nicht empfohlen
azol                                        oconazol und Itracon  
                                            azolkönnen in         
                                            Kombination mit       
                                            Kaletra erhöhte       
                                            Plasmakonzentratione  
                                            n aufweisen. Hohe     
                                            Dosen von Ketoconazo  
                                            l und Itraconazol     
                                            (>200 mg/Tag)         
                                            werden daher nicht    
                                            empfohlen.            
Fusidinsäure          --                    Nicht untersucht.Die  Kontraindiziert
                                             Serumkonzentratione  
                                            n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Rifabutin (150 mg     400/100 mg zweimal    ↑ Rifabutin und       ↑ 3.46 (3.07, 3.91)   ↑ 5.73 (5.08, 6.46)   9.53 (7.56, 12.01)    Mit Vorsicht anwende
einmal täglich vs.    täglich               dessen aktiver                                                                          n. Eine Reduktion
300 mg einmal                               25-O-desacetyl                                                                          der Rifabutindosis
täglich)                                    Metabolit                                                                               um 75% (d.h. jeden
                                                                                                                                    2. Tag oder 3x pro
                                                                                                                                    Woche 150 mg) wird
                                                                                                                                    bei Kombinationsgabe
                                                                                                                                     mit Kaletra empfohl
                                                                                                                                    en. Weitere Dosisred
                                                                                                                                    uzierungen können
                                                                                                                                    erforderlich sein.
Voriconazol (400 mg   Ritonavir 400 mg      ↓ Voriconazol         ↓ 0.32 (0.27, 0.38)   ↓ 0.17 (0.14, 0.20)   --                    Nicht empfohlen
zweimal täglich       zweimal täglich                                                                                               
während einem Tag,    während 9 Tagen                                                                                               
dann 200 mg zweimal                                                                                                                 
täglich während 8                                                                                                                   
Tagen)                                                                                                                              
Ritonavir 100 mg      ↓ 0.76 (0.64, 0.91)   ↓ 0.61 (0.48, 0.78)   --
zweimal täglich                                                   
Antipsychotika
Quetiapin             --                    Auf Grund der CYP3A   Kontraindiziert
                                            Hemmung durch         
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            wird eine Konzentrat  
                                            ionserhöhung von      
                                            Quetiapin erwartet.   
Lurasidon, Pimozid    --                    Nicht untersucht.Die  Kontraindiziert
(in der Schweiz                              Serumkonzentratione  
nicht zugelassen)                           n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Antivirale Substanze
n
Etravirin (200 mg     400/100 mg zweimal    ↓Etravirin            ↓ 0.70 (0.64, 0.78)   ↓0.65 (0.59, 0.71)    ↓0.55 (0.49, 0.62)    Keine Dosisanpassung
zweimal täglich)      täglich                                                                                                        notwendig
Elbasvir/Grazeprevir  400/100 mg zweimal    ↑ Elbasvir            ↑ 2.87 (2.29, 3.58)   ↑ 3.71 (3.05, 4.53)   ↑ 4.58 (3.72, 5.64)   Kontraindiziert
 (50/200 mg einmal    täglich                                                                                                       
täglich)                                                                                                                            
↑ Grazoprevir         ↑ 7.31 (5.65, 9.45)   ↑ 12.86 (10.25,       ↑ 21.70 (12.99,
                                            16.13)                36.25)
Fosamprenavir         400/100 mg zweimal    Eine Studie zeigte,   Nicht empfohlen
                      täglich               dass bei gleichzeiti  
                                            ger Verabreichung     
                                            von Kaletra und       
                                            Fosamprenavir die     
                                            Amprenavir und        
                                            Lopinavir Konzentrat  
                                            ionen gesenkt         
                                            werden. Entsprechend  
                                            e Dosierungen für     
                                            die Kombination von   
                                            Fosamprenavir und     
                                            Kaletra hinsichtlich  
                                             Sicherheit und       
                                            Wirksamkeit wurden    
                                            nicht etabliert.      
Amprenavir (in der                          ↑ Amprenavir          --                    ↑ 1.7*                ↑ 4.6*                Eine Dosiserhöhung
Schweiz nicht                                                                                                                       von Kaletra kann
zugelassen)(750 mg                                                                                                                  notwendig sein,
zweimal täglich)                                                                                                                    kann aber auch die
                                                                                                                                    Konzentrationen von
                                                                                                                                    Amprenavir noch
                                                                                                                                    mehr beeinflussen.In
                                                                                                                                     Kombination mit
                                                                                                                                    Amprenavir darf
                                                                                                                                    Kaletra nicht 1×
                                                                                                                                    täglich dosiert
                                                                                                                                    werden.
*verglichen mit
einer alleinigen
Gabe von Amprenavir
1200 mg zweimal
täglich.
↓ Amprenavir          Die Konzentrationen
                      von Amprenavir
                      waren niedriger
                      (ca. 30%) in Kombina
                      tion mit Kaletra
*verglichen mit
geboostetem Amprenav
ir (600 mg Amprenavi
r , 100 mg Ritonavir
) zweimal täglich.
Indinavir (in der                           Indinavir             ↓*                    ↔*                    ↑ 3.5*                Die geeignete
Schweiz nicht                                                                                                                       Dosierung für diese
zugelassen)(600 mg                                                                                                                  Kombination hinsicht
zweimal täglich)                                                                                                                    lich Wirksamkeit
                                                                                                                                    und Sicherheit
                                                                                                                                    konnte nicht ermitte
                                                                                                                                    lt werden.
*verglichen mit
alleiniger Gabe von
Indinavir 800 mg
dreimal täglich
Lopinavir: ↔ (basier
end auf einem
Vergleich mit
historischen Daten
zur alleinigen Gabe
von Kaletra)
Glecaprevir/Pibrenta  --                    Nicht untersucht.Die  Nicht empfohlen
svir                                         gleichzeitige        
                                            Anwendung von         
                                            Glecaprevir/Pibrenta  
                                            svir und Lopinavir/R  
                                            itonavir wird nicht   
                                            empfohlen, da ein     
                                            erhöhtes Risiko für   
                                            einen Anstieg der     
                                            ALT-Werte mit einer   
                                            erhöhten Glecaprevir  
                                             Exposition in        
                                            Zusammenhang gebrach  
                                            t wird.               
Maraviroc (300 mg     400/100 mg zweimal    ↑ Maraviroc           ↑ 1.97 (1.66, 2.34)   ↑ 3.95 (3.43, 4.56)   ↑ 9.24 (7.98, 10.7)   Mit Vorsicht anwende
zweimal täglich)      täglich                                                                                                       n Die Dosis von
                                                                                                                                    Maraviroc sollte
                                                                                                                                    auf 150 mg zweimal
                                                                                                                                    täglich reduziert
                                                                                                                                    werden.
Raltegravir           400/100 mg zweimal    ↔ Raltegravir         ↔                     ↔                     --                    Keine Dosisanpassung
                      täglich                                                                                                        notwendig
Rilpivirin (150 mg    400/100 mg zweimal    ↑Rilpivirin           ↑ 1.29 (1.18, 1.40)   ↑ 1.52 (1.36, 1.70)   ↑ 1.74 (1.46, 2.08)   Keine Dosisanpassung
einmal täglich)       täglich                                                                                                        notwendig
Saquinavir (1000 mg   400/100 mg zweimal    ↔ Saquinavir          Angaben aus mehreren  Keine Dosisanpassung
zweimal täglich       täglich                                      klinischen Studien    notwendig
                                                                  weisen darauf hin,    
                                                                  dass Saquinavir-Konz  
                                                                  entrationen, die      
                                                                  mit Saquinavir 1000   
                                                                  mg + Lopinavir/       
                                                                  Ritonavir 400/100     
                                                                  mg zweimal täglich    
                                                                  erreicht wurden,      
                                                                  ähnlich sind wie      
                                                                  jene, die nach        
                                                                  Saquinavir/ Ritonavi  
                                                                  r 1000/100 mg         
                                                                  zweimal täglich       
                                                                  erreicht werden.      
Sofosbuvir/Velpatasv  --                    Nicht untersucht.Bei  Nicht empfohlen
ir/ Voxilaprevir                             gleichzeitiger       
                                            Anwendung von         
                                            Sofosbuvir/ Velpatas  
                                            vir/Voxilaprevir      
                                            und Lopinavir/Ritona  
                                            vir ist eine erhöhte  
                                             Toxizität möglich.   
                                            Diese könnte die      
                                            Compliance negativ    
                                            beeinflussen.         
Lamivudin             400/100 mg zweimal    ↔ Lopinavir           --                    --                    --                    Keine Dosisanpassung
                      täglich                                                                                                        notwendig
Stavudin (in der      --                    ↔ Lopinavir           --                    --                    --                    Keine Dosisanpassung
Schweiz nicht                                                                                                                        notwendig
zugelassen)                                                                                                                         
Didanosin (in der     --                    Nicht untersucht.     Didanosin, welches
Schweiz nicht                                                     nüchtern eingenommen
zugelassen)                                                        werden sollte,
                                                                  sollte zusammen mit
                                                                  Kaletra Filmtablette
                                                                  n auf nüchternen
                                                                  Magen bzw. 1 Stunde
                                                                  vor oder 2 Stunden
                                                                  nach der Einnahme
                                                                  von Kaletra Sirup
                                                                  (welcher zu einer
                                                                  Mahlzeit eingenommen
                                                                   wird) eingenommen
                                                                  werden. Die magensaf
                                                                  tresistente Darreich
                                                                  ungsform von Didanos
                                                                  in sollte frühestens
                                                                   zwei Stunden nach
                                                                  einer Mahlzeit
                                                                  eingenommen werden.
Telaprevir (in der    400/100 mg zweimal    ↓ Telaprevir          ↓ 0.47 (0.41, 0.52)   ↓ 0.46 (0.41, 0.52)   ↓ 0.48 (0.40, 0.56)   Nicht empfohlen
Schweiz nicht         täglich während 20                                                                                            
zugelassen) (750 mg   Tagen                                                                                                         
alle 8 Stunden                                                                                                                      
während 10 Tagen)                                                                                                                   
↔ Lopinavir           ↔ 0.96 (0.87, 1.05)   ↔ 1.06 (0.96, 1.17)   ↔ 1.14 (0.96, 1.36)
Boceprevir (in der    400/100 mg zweimal    ↓ Boceprevir          ↓ 0.50 (0.45, 0.55)   ↓ 0.55 (0.49, 0.61)   ↓ 0.43 (0.36, 0.53)   Nicht empfohlen
Schweiz nicht         täglich während 22                                                                                            
zugelassen) (800 mg   Tagen                                                                                                         
dreimal täglich                                                                                                                     
während 6 Tagen                                                                                                                     
Ombitasvir/Paritapre  400/100 mg BID        ↑ Paritaprevir        ↑ 2.04 (1.30, 3.20)   ↑ 2.17 (1.63, 2.89)   ↑ 2.36 (1.00, 5.55)   Nicht empfohlen
vir/ Ritonavir und                                                                                                                  
Dasabuvir (in der                                                                                                                   
Schweiz nicht                                                                                                                       
zugelassen) (25/150/                                                                                                                
100 mg einmal                                                                                                                       
täglich + 400 mg                                                                                                                    
zweimal täglich)                                                                                                                    
↑ Ombitasvir          ↑ 1.14 (1.01, 1.28)   ↑ 1.17 (1.07, 1.28)   ↑ 1.24 (1.14, 1.34)
Simeprevir (in der    Ritonavir 100 mg BID  ↑ Simeprevir          ↑ 4.70 (3.84, 5.76)   ↑ 7.18 (5.63, 9.15)   ↑ 14.35 (10.29,       Nicht empfohlen
Schweiz nicht                                                                                                 20.01)                
zugelassen) (200 mg                                                                                                                 
einmal täglich)                                                                                                                     
Tenofovir disoproxil  400/100 mg zweimal    ↑↔ Tenofovir          ↔                     1.32 (1.26, 1.38)     1.51 (1.32, 1.66)     Keine Dosisanpassung
 fumarat (300 mg      täglich                                                                                                        notwendig,Mit
einmal täglich)                                                                                                                     Vorsicht anwenden.
Zidovudin und         --                    Nicht untersucht.Kal  n.a.
Abacavir                                    etra induziert die    
                                            Glukoronidierung      
                                            und kann daher zu     
                                            einer Senkung der     
                                            Zidovudin- und        
                                            Abacavir-Plasmakonze  
                                            ntration führen.      
                                            Die klinische         
                                            Bedeutung dieser      
                                            Wechselwirkung ist    
                                            noch nicht bekannt.   
Beta2-Adrenozeptor-A
gonist (lang wirksam
)
Salmeterol            --                    Nicht untersucht.Die  Kontraindiziert
                                             Serumkonzentratione  
                                            n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Benzodiazepine
Midazolam, Triazolam  --                    Nicht untersucht.↑    Triazolam: Kontraind
                                            Midazolam↑ Triazolam  iziertMidazolam,
                                                                  oral: Kontraindizier
                                                                  tMidazolam, parenter
                                                                  al: mit Vorsicht
                                                                  anwenden.
Kalziumkanalblocker
Felodipin, Nifedipin  --                    Nicht untersucht.Die  Mit Vorsicht anwende
,Nicardipin (in der                          Substanzen können    n
Schweiz nicht                               aufgrund der CYP3A-I  
zugelassen)                                 nhibition durch       
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            erhöhte Serumkonzent  
                                            rationen aufweisen.   
Endothelin Antagonis
ten
Bosentan              400/100 mg zweimal    ↑ Bosentan            ↑ 6.12 (4.24, 8.82)   ↑ 5.22 (3.84, 7.10)   ungefähr 48- fache    Mit Vorsicht anwende
                      täglich                                                                                 Erhöhung              nBei gleichzeitiger
                                                                                                                                    Anwendung von
                                                                                                                                    Kaletra mit Bosentan
                                                                                                                                     sollte die Wirksamk
                                                                                                                                    eit der HIV-Therapie
                                                                                                                                     überwacht und die
                                                                                                                                    Patienten engmaschig
                                                                                                                                     auf Bosentan-assozi
                                                                                                                                    ierte Toxizität,
                                                                                                                                    besonders in der
                                                                                                                                    ersten Woche der
                                                                                                                                    gleichzeitigen
                                                                                                                                    Anwendung, beobachte
                                                                                                                                    t werden.
Lopinavir/Ritonavir-
Plasmakonzentratione
n können aufgrund
der CYP3A4-Induktion
 durch Bosentan
erniedrigt sein.
Riociguat             --                    Nicht untersucht.Die  Nicht empfohlen
                                             Serumkonzentratione  
                                            n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A- und der        
                                            P-gp-Inhibition       
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
Ergotamine
Dihydroergotamin,Erg  --                    Nicht untersucht.Die  Kontraindiziert
onovin, Ergotamin,Me                         Serumkonzentratione  
thylergonovin                               n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/      
                                            Ritonavir erhöht.     
GI-motilitätsmodifiz
ierende Pharmaka
Cisaprid              --                    Nicht untersucht.Die  Kontraindiziert
                                             Serumkonzentratione  
                                            n sind möglicherweis  
                                            e aufgrund der        
                                            CYP3A4-Inhibition     
                                            durch Lopinavir/Rito  
                                            navir erhöht.         
GnRH-Antagonisten
Elagolix(in der       --                    Die gleichzeitige     Nicht empfohlen
Schweiz nicht                               Anwendung von         
zugelassen)                                 Elagolix und Lopinav  
                                            ir/Ritonavir kann     
                                            durch die Hemmung     
                                            von OATP, CYP3A und   
                                            P-gp die Elagolix     
                                            Exposition erhöhen.   
                                            Bekannte schwerwiege  
                                            nde unerwünschte      
                                            Wirkungen von         
                                            Elagolix beinhalten   
                                            Suizidgedanken und    
                                            Erhöhung der hepatis  
                                            chen Transaminasen.   
                                            Zusätzlich ist        
                                            Elagolix ein schwach  
                                            er/moderater Indukto  
                                            r von CYP3A. Dies     
                                            kann die Exposition   
                                            von Lopinavir/Ritona  
                                            vir verringern.       
HMG CoA Reduktase
Inhibitoren
Simvastatin           --                    Nicht untersucht.Es   Kontraindiziert
                                            wird erwartet, dass   
                                            bei Kombination von   
                                            Kaletra mit HMG-CoA-  
                                            Reduktase-Hemmern     
                                            wie Lovastatin und    
                                            Simvastatin, die      
                                            überwiegend über      
                                            CYP3A metabolisiert   
                                            werden, diese eine    
                                            deutlich erhöhte      
                                            Plasmakonzentration   
                                            haben. Da erhöhte     
                                            HMG-CoA-Reduktase-He  
                                            mmer-Konzentrationen  
                                             Myopathie, einschli  
                                            esslich Rhabdomyolys  
                                            e, verursachen        
                                            können, ist deren     
                                            Kombination mit       
                                            Kaletra kontraindizi  
                                            ert.                  
Atorvastatin                                ↑ Atorvastatin        ↑ 4,7                 ↑ 5,9                 --                    Mit Vorsicht anwende
                                                                                                                                    n
Rosuvastatin (20 mg                         ↑ Rosuvastatin        ↑ 5                   ↑ 2                   --                    Mit Vorsicht anwende
einmal täglich)                                                                                                                     n
Pravastatin,Fluvasta                        Es ist keine klinisc  Ist die Behandlung
tin                                         h relevante Wecheslw  mit HMG-CoA-Reduktas
                                            irkung zu erwarten.   e-Hemmern angezeigt,
                                            Die Metabolisierung    so werden Pravastat
                                            von Pravastatin und   in oder Fluvastatin
                                            Fluvastatin hängt     empfohlen.
                                            nicht von CYP3A ab.   
Hormonale Kontrazept
iva
Ethinylestradiol      400/100 mg zweimal    ↓ Ethinylestradiol    ↓ 0.59 (0.52, 0.66)   ↓ 0.58 (0.54, 0.62)   ↓ 0.42 (0.36, 0.49)   Nicht empfohlen
(Einzeldosis, 35 µg)  täglich                                                                                                       
Da die Ethinylöstrad
iolspiegel erniedrig
t sein können,
müssen bei Kombinati
onstherapie mit
Kaletra alternative
oder zusätzliche
kontrazeptive
Massnahmen beim
Einsatz von östrogen
haltigen oralen
oder transdermalen
Kontrazeptiva in
Betracht gezogen
werden.
Immunosuppressiva
Cyclosporin, Sirolim  ---                   Nicht untersucht.Bei  n/a
us, Tacrolimus                               gleichzeitiger       
                                            Einnahme von Kaletra  
                                             können die Blutspie  
                                            gel erhöht sein. Es   
                                            ist empfehlenswert    
                                            die therapeutischen   
                                            Konzentrationen       
                                            häufiger und solange  
                                             zu überwachen, bis   
                                            sich die Blutspiegel  
                                             dieser Produkte      
                                            stabilisiert haben.   
Kinase Inhibitoren
Fostamatinib          --                    Nicht untersucht.Die  Nicht empfohlen
                                             gleichzeitige        
                                            Anwendung von         
                                            Fostamatinib mit      
                                            Lopinavir/Ritonavir   
                                            kann die Exposition   
                                            des Fostamatinib      
                                            Metaboliten R406      
                                            erhöhen was zu        
                                            dosisabhängigen       
                                            unerwünschten         
                                            Wirkungen wie z.B.    
                                            Hepatoxizität und     
                                            Neutropenie führen    
                                            kann.                 
Lipidstoffwechsel-mo
difizierende Arzneim
ittel
Lomitapid             --                    Nicht untersucht.Lom  Kontraindiziert
                                            itapid ist ein        
                                            sensitives Substrat   
                                            des CYP3A4 Metabolis  
                                            mus. CYP3A4 Inhibito  
                                            ren erhöhen die       
                                            Exposition von        
                                            Lomitapid. Starke     
                                            CYP3A4 Inhibitoren    
                                            erhöhen die Expositi  
                                            on annähernd um das   
                                            27-fache.             
PDE5 Inhibitoren
Avanafil(Einzeldosis  Ritonavir 600 mg      ↑ Avanafil            ↑ 2.4                 ↑ 13                  --                    Kontraindiziert
, 50 mg)              alle 12 h                                                                                                     
Sildenafil (Einzeldo  Ritonavir 500 mg      ↑ Sildenafil          ↑ 3.9 (3.2, 4.9)      ↑ 11 (9.0, 12.0)      ---                   Behandlung der
sis, 100 mg)          alle 12 h                                                                                                     pulmonalarteriellenH
                                                                                                                                    ypertonie: Kontraind
                                                                                                                                    iziert.Erektile
                                                                                                                                    Dysfunktion:Besonder
                                                                                                                                    e Vorsicht ist
                                                                                                                                    geboten. Bei gleichz
                                                                                                                                    eitigerAnwendung
                                                                                                                                    zusammen mit Kaletra
                                                                                                                                     sollte die Sildenaf
                                                                                                                                    il-Dosis unter
                                                                                                                                    keinen Umständen 25
                                                                                                                                    mg in 48 Std.
                                                                                                                                    überschreiten.
Tadalafil (Einzeldos  Ritonavir 200 mg      ↑ Tadalafil           --                    ↑ 2.24                --                    Besondere Vorsicht
is, 20 mg)            alle 12 h                                                                                                     ist geboten. Dosis
                                                                                                                                    von Tadalafil soll
                                                                                                                                    10 mg alle 72 Std.
                                                                                                                                    nicht überschreiten.
Vardenafil (5 mg)     Ritonavir 600 mg      ↑ Vardenafil          ↑ 13                  ↑ 49                  --                    Kontraindiziert
                      alle 12 h                                                                                                     
Rauchentwöhnung
Bupropion (Einzeldos  400/100 mg zweimal    ↓ Bupropion und       Ungefähr 50 %         Ungefähr 50 %         --                    Mit Vorsicht anwende
is, 150 mg)           täglich               dessen aktiver        Verminderung          Verminderung                                n
                                            Metabolit Hydroxybup                                                                    
                                            ropion                                                                                  
Steroide
Inhalativ, intranasa  ---                   Nicht untersucht.Ein  Nicht empfohlen
l oder über Injektio                        e gleichzeitige       
n verabreichtes                             Verabreichung von     
Fluticason, Budesoni                        Lopinavir/Ritonavir   
d, Triamcinolon                             und anderen Glukokor  
                                            tikoiden, welche      
                                            über CYP3A4 metaboli  
                                            siert werden, wird    
                                            nicht empfohlen. Es   
                                            sei denn der möglich  
                                            e Nutzen einer        
                                            Behandlung überwiegt  
                                             das Risiko von       
                                            möglichen systemisch  
                                            en Corticosteroideff  
                                            ekten, einschliessli  
                                            ch Cushing Syndrom    
                                            und adrenaler         
                                            Suppression. Alterna  
                                            tiven zu Fluticason,  
                                             Budesonid und über   
                                            Injektion verabreich  
                                            tes Triamcinolon      
                                            sollten in Betracht   
                                            gezogen werden,       
                                            besonders bei         
                                            Langzeitgebrauch.     
Schilddrüsenhormon-E
rsatztherapie
Levothyroxin          --                    Nicht untersucht.Es   Mit Vorsicht anwende
                                            wurden Fälle nach     n
                                            der Markteinführung   
                                            berichtet, die auf    
                                            eine potenzielle      
                                            Wechselwirkung        
                                            zwischen Ritonavir    
                                            enthaltenden Arzneim  
                                            itteln und Levothyro  
                                            xin hindeuten. Bei    
                                            Patienten, die mit    
                                            Levothyroxin behande  
                                            lt werden, sollten    
                                            zumindest im ersten   
                                            Monat nach Beginn     
                                            und/oder Ende der     
                                            Ritonavir-Behandlung  
                                             das Thyreoidea-stim  
                                            ulierende Hormon      
                                            (TSH) kontrolliert    
                                            werden.               
Andere Arzneimittel
Anhand der bekannten
 metabolischen
Profile sind keine
klinisch signifikant
en Wechselwirkungen
zwischen Kaletra
und Fluvastatin,
Dapson, Trimethoprim
/Sulfamethoxazol,
Azithromycin und
Fluconazol zu
erwarten.Interaktion
sstudien zeigen
keine klinisch
signifikante Wechsel
wirkung zwischen
Kaletra und Desipram
in (CYP2D Untersuchu
ng), Omeprazol oder
Ranitidin.Kaletra
Sirup enthält
Alkohol, der bei
gleichzeitiger Gabe
von Disulfiram oder
anderen Arzneimittel
n Disulfiram-ähnlich
e Reaktionen bewirke
n kann.a 95% KI

Schwangerschaft, Stillzeit

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.
Da die Ethinylestradiol-Spiegel erniedrigt sein können, müssen alternative oder zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen während der Kombinationstherapie mit Kaletra in Betracht gezogen werden, wenn orale oder transdermale Verhütungsmittel auf Östrogenbasis verwendet werden.
Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschliesslich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons.
Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra einnahmen.
Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Basierend auf den genannten Daten, ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.
Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Um eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden, dürfen HIV-infizierte Mütter auf keinen Fall stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Kaletra Sirup enthält 42,4 Vol.-% Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien Phase II-IV wurde die Sicherheit von Kaletra an über 2'600 Patienten untersucht. Mehr als 700 Patienten erhielten eine Dosis von 1× täglich 800/200 mg (6 Kapseln oder 4 Tabletten). Nebst Einnahme mit Nukleosidanaloga wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.
Häufig berichtete Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Kaletra waren Diarrhoe, Nausea, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterolämie. Diarrhoe, Nausea und Erbrechen können zu Beginn der Therapie auftreten, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterolämie später auftreten können.
Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschliesslich solcher mit Hypertriglyceridämie) die Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe auch die Abschnitte "Pankreatitis" und "Erhöhte Lipidwerte" in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der CPK sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.
Metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erwachsene
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Phase II/III Studien
In klinischen Phase II/III Studien wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Kaletra berichtet. Sehr häufig (≥1/10) wurde über Diarrhoe (16,3%), häufig (≥1/100 bis <1/10) über Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, allgemeine Schwäche, Kopfschmerzen, Exanthem, Akne, Schwitzen, abnormaler Stuhl, Dyspepsie, Blähungen, gastrointestinale Störungen und Schlaflosigkeit berichtet.
Gelegentliche Nebenwirkungen (≥1/1000 bis <1/100) sind nach Organsystem aufgeführt:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Influenza, Rhinitis, Mittelohrentzündung, Sinusitis, Pharyngitis, Bronchopneumonie, Gastroenteritis, Sialoadenitis, Perineal Abszess.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Splenomegalie.
Immunsystem: Medikamenten Unverträglichkeit.
Endokrine Erkrankungen: Cushing-Syndrom, Diabetes mellitus und Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypovitaminose, Dehydratation, Ödeme, herabgesetzte Glukosetoleranz, Fettleibigkeit, Lipomatose, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, periphere Ödeme.
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheit, Depression, emotionale Labilität, Stimmungsschwankungen, Desorientierung, Erregtheit und Amnesie.
Erkrankungen des Nervensystems: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Dyskinesie, Enzephalopathie, Fazialislähmung, Hypertonus, Nervosität, Parästhesie, periphere Neuritis, Schläfrigkeit, Geschmacksstörungen, Denkstörungen und extrapyramidales Syndrom.
Augenerkrankungen: Augenleiden.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Otitis media, Hyperakusis.
Herzerkrankungen: Herzklopfen und Myokardinfarkt.
Gefässerkrankungen: Thrombophlebitis, Vasculitis, Varizen, tiefe Thrombophlebitis, orthostatische Hypotonie und Gefässkrankheiten.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchitis, Dyspnoe, Lungenödem, Sinusitis und Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Unwohlsein, Ulkus, Anorexie, Cholezystitis, Dysphagie, Enterokolitis, Aufstossen, Ösophagitis, hämorrhagische Enterokolitis, gesteigerter Appetit, Sialadenitis und Periodontitis.
Leber- und Gallenerkrankungen: Leber druckschmerzhaft.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: trockene Haut, Ekzeme, exfoliative Dermatitis, allergische Dermatitis, idiopatische Kapillarentzündung, Gesichtsödeme, Furunkulose, makulopapulöses Exanthem, Nagelerkrankungen, Juckreiz, Seborrhoe, gutartige Neoplasmen der Haut, Hautverfärbungen, Hautgeschwüre und Hautstriae.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthrosis, Gelenkserkrankungen, Osteoarthritis, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und Myasthenia.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Abnormale Ejakulation, Vergrösserung der Brust, Gynäkomastie, Hypogonadismus (bei Männern), ungewöhnlicher Uringeruch, Nierensteine und Harnabnormalität, Albuminurie, Hypercalciurie und Hyperurikämie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Ejakulationsstörungen.
Allgemeine Erkrankungen: Brustschmerzen, Frösteln, Zysten, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, Fieber, grippale Symptome, Migräne, Unwohlsein, Schmerzen und Arzneimittelinteraktionen.
Untersuchungen:
Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei Erwachsenen enthielten sehr häufig einen Anstieg der Triglyceride, des Gesamtcholesterins und der GGT. Über erhöhte Glukosespiegel, Amylase erhöht, SGOT/AST erhöht und SGPT/ALT erhöht wurde häufig berichtet (siehe auch die Abschnitte "Pankreatitis" und "Erhöhte Lipidwerte" in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Über erhöhtes Bilirubin wurde gelegentlich berichtet.
Kinder
Das Profil der unerwünschten Wirkungen bei Kindern über 2 Jahren ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Häufig wurde über Exanthem (>1/100 aber <1/10) als mittelschwere bis schwere arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen bei Kindern berichtet, die über 48 Wochen eine Kombinationstherapie mit Kaletra erhielten. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind allergische Reaktion, Obstipation, trockene Haut, Fieber, Hepatomegalie, Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte "Pankreatitis" und "Erhöhte Lipidwerte" in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Geschmacksstörung, virale Infektionen und Erbrechen.
Berichte über deutliche Veränderungen der klinischen Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) bei pädiatrischen Patienten enthielten häufig: Natrium erhöht, Kalium erhöht, Kalzium erhöht, Bilirubin erhöht, SGPT/ALT erhöht, SGOT/AST erhöht, Gesamtcholesterin erhöht, Triglyceride erhöht, Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, partielle Thromboplastinzeit erhöht, Natrium erniedrigt, Kalium erniedrigt, Kalzium erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Blutplättchen erniedrigt und Neutrophile erniedrigt.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Phase II-IV Studien (kumulative Daten)
Die folgenden unerwünschte Wirkungen umfassen andere therapiebedingte unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang) von mittlerer bis schwerer Intensität, welche bei >0,1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Lopinavir/Ritonavir aufgetreten sind. Die Daten stammen aus kombinierten Phase II-IV Studien (n=2612).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstraktes.
Häufig: Infektionen des unteren Respirationstraktes, Hautinfektionen einschliesslich Zellulitis, Follikulitis und Furunkel.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivität einschliesslich Urtikaria und Angioödem.
Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypogonadismus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Störungen der Blutglukoseregulation einschliesslich Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter Appetit.
Gelegentlich: Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Laktatazidose.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:Angstzustände.
Gelegentlich: Ungewöhnliche Träume, verminderte Libido.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen einschliesslich Migräne, Neuropathie und periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Schlafstörungen.
Gelegentlich: cerebrovaskuläre Ereignisse, Konvulsion, Verlust des Geschmackssinns, Tremor.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Atherosklerose wie Myokardinfarkt, atrioventrikulare Reizleitungsstörung, Trikuspidalinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: tiefe Venenthrombose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe, Nausea.
Häufig: Pankreatitis (siehe auch die Abschnitte "Pankreatitis" und "Körpergewicht und metabolische Parameter" in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Erbrechen, gastroösophageale Refluxbeschwerden (GERD), Gastroenteritis und Kolitis, Ober- und Unterbauchschmerzen, vergrössertes Abdomen, Dyspepsie, Hämorrhoiden, Blähungen.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen einschliesslich rektale Blutungen, gastrointestinales Geschwür, Duodenitis und Gastritis, Stomatitis und orale Geschwüre, Stuhlinkontinenz, Obstipation, Mundtrockenheit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hepatitis einschliesslich erhöhten AST, ALT und GGT.
Gelegentlich: Hepatosteatose, Hepatomegalie, Cholangitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag einschliesslich makulopapulöser Ausschlag, Dermatitis/Hautausschlag einschliesslich Ekzem und seborrhoeische Dermatitis, Nachtschweiss, Pruritus.
Gelegentlich: Alopecia, Kapillarentzündung und Vaskulitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, muskuloskeletale Schmerzen einschliesslich Arthralgie und Rückenschmerzen, Muskelstörungen wie Muskelschwäche und Spasmen.
Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen.
Gelegentlich: Hämaturie, Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion, Menstruationsstörungen, Menorrhagie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie.
Post Marketing Erfahrung
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis wurde bei Patienten unter Kaletra-Therapie auch unabhängig von diesbezüglich erkennbaren Risikofaktoren beobachtet.
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und C war das Risiko für hepatische Nebenwirkungen inkl. Hepatitis und Laborwertveränderungen ca. 4-fach im Vergleich zu lebergesunden HIV-Infizierten erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Fälle von Lyell Syndrom (TEN), Stevens-Johnson Syndrom und Erythema multiforme wurden berichtet.
Herzerkrankungen: Fälle von Bradyarrhythmie wurden berichtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Nephrolithiasis
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde über Überdosierungen mit Kaletra Sirup berichtet. Die folgenden Ereignisse wurden im Zusammenhang mit unbeabsichtigten Überdosierungen bei Frühgeborenen berichtet: kompletter AV-Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen. Kaletra Sirup ist hoch konzentriert und enthält 42,4% Alkohol (v/v) und 15,3% Propylenglykol (w/v). Es sollte deshalb speziell auf eine exakte Berechnung der Dosis, der Übertragung der Verschreibung, der Information zur Abgabe und Dosierungsanweisungen geachtet werden, um das Risiko einer falschen Verabreichung und Überdosierung zu minimieren. Dies ist besonders wichtig bei Kindern und Kleinkindern (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Abschnitt Toxizität bei Frühgeborenen" ).
Zurzeit liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletra beim Menschen vor.
Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhoe/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.
Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Masse an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten. Jedoch kann durch Dialyse Alkohol und Propylenglykol im Falle einer Überdosierung eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe
Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung.
ATC-Code
J05AR10
Wirkungsmechanismus
Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1 und HIV-2 Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.
Effekte auf das EKG
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec; respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lopinavir/Ritonavir Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QTc-Verlängerung bei. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder 800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde am Tag 3 auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12 Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Antivirale Aktivität in vitro
Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4 Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1 Isolate 6,5 nM.
Resistenz
In vitro wurden HIV-1 Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1 Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat.
Insgesamt legt die in vitro Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.
Korrelation des Genotyps bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit verringertem virologischem Ansprechen unter Kombinationstherapie mit Kaletra.
Es wurde gezeigt, dass die virologische Antwort auf Kaletra durch Anwesenheit von drei oder mehr der folgenden Aminosäuresubstitution in der Protease bei Therapiebeginn beeinflusst wird: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V. In Tabelle 5 wird die virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl der oben genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn in den Studien 888, 765 und 957 aufgezeigt:
Tabelle 5: Virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Kaletra-Empfindlichkeit bei Therapiebeginn und Anzahl Protease Resistenzmutationen im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf Kaletra

Anzahl Proteasehemme  Studie 888(NNRTI-naive    Studie 765(NNRTI-naive    Studie 957(NNRTI-naive
r Resistenz Mutation  und mit einem Proteasehe  und mit einem Proteasehe  und mit mehreren
en bei Therapiebegin  mmer vorbehandelte2       mmer vorbehandelte3       Proteasehemmern vorbehand
n1                    Patienten n=130)          Patienten n=56)           elte4 Patienten n=50)
0-2                   76/103 (74%)              34/45 (76%)               19/20 (95%)
3-5                   13/26 (50%)               8/11 (73%)                18/26 (69%)
6 oder mehr           0/1 (0%)                  n/a                       1/4 (25%)

 
1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V
2 43% Indinavir, 42% Nelfinavir, 10% Ritonavir, 15% Saquinavir
3 41% Indinavir, 38% Nelfinavir, 4% Ritonavir, 16% Saquinavir
4 86% Indinavir, 54% Nelfinavir, 80% Ritonavir, 70% Saquinavir
In Tabelle 6 wird die virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 der Studie 802 nach Anzahl der in Tabelle 3 genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn aufgezeigt. Die aktuelle Datenlage kann eine einmal tägliche Dosierung von Lopinavir/Ritonavir für erwachsene Patienten bei mehr als 3 Lopinavir-assoziierten Proteasehemmer-Resistenz Mutationen nicht stützen.
Tabelle 6: Virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl Protease Substitutionen bei Therapiebeginn im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf Lopinavir/Ritonavir

Anzahl Proteasehemmer        Studie 802(Vorbehandelte2           Studie 802(Vorbehandelte3
Substitutionen bei           Patienten) LPV/r einmal täglich +   Patienten) LPV/r zweimal täglich
Therapiebeginn1              NRTIs n=268                         + NRTIs n=264
0-2                          167/255 (65%)                       154/250 (62%)
3-5                          4/13 (31%)                          8/14 (57%)
6 oder mehr                  n/a                                 n/a

 
1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V
2 88% NNRTI vorbehandelte, 47% PI vorbehandelte (19% Indinavir, 24% Nelfinavir, 13% Atazanavir)
3 81% NNRTI vorbehandelte, 45% PI vorbehandelte (17% Indinavir, 20% Nelfinavir, 13% Atazanavir)
Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie: Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6 bis 96-fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Kaletra, Efavirenz und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern wurde im Plasma ≤400 Kopien/ml HIV RNA bei 93% (25/27), 73% (11/15) und 25% (2/8) der Patienten, die eine <10-fach, 10- bis 40-fach und >40-fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet.
Selektierung von Virusresistenzen während einer Kaletra-Therapie: In Phase-II-Studien mit 227 antiretroviral-naiven und mit Proteasehemmer vorbehandelten Patienten zeigten Isolate von 4 Patienten mit quantifizierbarer Virusbelastung (>400 Kopien/ml) nach ≥12-wöchiger Kaletra-Behandlung eine signifikant reduzierte Empfindlichkeit gegen Lopinavir im Vergleich zu den korrespondierenden Basis-Virusisolaten. Die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 4 Basis-Isolate lag um das 2,8fache (0,7 bis 5,2-fache) höher als die EC50 gegen HIV-Stämme vom Wildtyp und jedes der 4 Isolate wies 4 oder mehr Mutationen in der HIV-Protease auf, die im Zusammenhang mit einer Proteasehemmer-Resistenz stehen. Nach Behandlung dieser 4 Patienten mit Kaletra war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir um das 55-fache (zwischen 9,4 bis 99-fache) im Vergleich zu den HIV-Stämmen vom Wildtyp angestiegen und es wurden 2-3 zusätzliche Mutationen an den Aminosäurepositionen 10, 24, 33, 46, 54, 63,71 und/oder 82 beobachtet.
Kreuzresistenzen: Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nur wenige Erkenntnisse zur Kreuzresistenz selektierter Viren unter Therapie mit Kaletra vor. Isolate von 4 Patienten, die bereits mit einem oder mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigten unter Kaletra-Therapie eine erhöhte phänotypische Lopinavir-Resistenz mit fortbestehender oder sich neu entwickelnder Kreuzresistenz zu Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir. Alle Virusisolate behielten eine vollständige bis leicht reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir (bis zum 8,6-fachen bei gleichzeitiger 99-facher Lopinavir-Resistenz). Die Virusisolate von 2 Patienten, die noch nicht mit Saquinavir vorbehandelt waren, blieben gegenüber Saquinavir vollständig empfindlich.
Pharmakodynamik
Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma HIV RNA Spiegel und CD4-Zellzahl) wurde in einer kontrollierten Studie mit Kaletra über 24 Wochen sowie in weiteren Studien zu Kaletra über 306 Wochen untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Anwendung bei Erwachsenen
Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung
M98-863 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Kaletra (2× täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (3× täglich 750 mg) plus NRTIs verglich. In der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) betrug der Anteil der Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA nach 48 Wochen in der Kaletra-Gruppe 75% und in der Nelfinavir Gruppe 63%. Der Ausgangswert an CD4-Zellen lag bei 259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma bei 4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml). Nach 48wöchiger Therapie betrug der Anteil der Patienten mit Plasma-RNA <50 Kopien/ml in der Kaletra-Gruppe 67% und 52% in der Nelfinavir-Gruppe. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 207 Zellen/mm3 in der Kaletra-Gruppe und 195 Zellen/mm3 in der Nelfinavir-Gruppe.
Nach 48wöchiger Therapie war der Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml HIV RNA in der Kaletra-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Nelfinavir-Gruppe.
M05-730 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit 664 antiretroviral naiven Patienten, welche 1× täglich dosiertes Kaletra 800/200 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin versus 2× täglich dosiertes Kaletra 400/100 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin verglich. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 1× täglich Kaletra 800/200 mg (n=333) oder 2× täglich Kaletra 400/100 mg (n=331). Jede Behandlungsgruppe wurde zusätzlich im Verhältnis 1:1 stratifiziert (Tablette vs. Weichkapsel). Während 8 Wochen erhielten Patienten entweder die Tabletten oder die Weichkapseln, danach erhielten alle Patienten 1× täglich oder 2× täglich die Tabletten für den Rest der Studiendauer. Den Patienten wurde 1× täglich Emtricitabin 200 mg und 1× täglich Tenofovir DF 300 mg verabreicht. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71); 75% davon waren Kaukasier und 78% davon waren männlich. Der Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml). Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 7 zusammengefasst:
Tabelle 7: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 730)

Resultate               Lopinavir/Ritonavir einmal täglich    Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich
                        + TDF + FTCn=333                      + TDF + FTCn=331
Responder1              78%                                   77%
Therapieversager2       10%                                   8%
– Rückfall              5%                                    5%
– Keine Suppression     5%                                    3%
bis Woche 48                                                  
Tod                     1%                                    <1%
Abbruch wegen UAW       4%                                    3%
Abbruch andere Gründe3  8%                                    11%

 
1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48
2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes Nicht-Erreichen von <50 Kopien/ml bis Woche 48
3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls und andere Gründe ein.
Nach 48 Wochen Behandlungsdauer betrug der Anteil der 1× täglich dosierten Patienten mit HIV-1 RNA von <50 Kopien/ml (95% KI für -5,9% bis 6,8%) 78% und der Anteil der 2× täglich dosierten Patienten 77%. Der mittlere Anstieg der CD4+ Zellen in Woche 48 lag bei 186 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 1× täglicher Kaletra Dosierung und bei 198 Zellen/mm3 im Behandlungsarm mit 2× täglicher Kaletra Einnahme.
Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit Lamivudin und Stavudin) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 360 Wochen beobachtet.
Nach 360 Wochen Behandlungsdauer lag der Anteil der Patienten mit HIV-RNA von <400 (<50) Kopien/ml bei 61% (59%) (n=100; hierunter waren 35 Patienten, die die empfohlene Dosis von Kaletra über die gesamte Zeitdauer von 360 Wochen erhalten hatten), und der korrespondierende mittlere Anstieg der CD4-Zellen betrug 501 Zellen/mm3. 39 Patienten (39%) brachen die Studie ab einschliesslich 15 Abbrüchen (15%) aufgrund von Nebenwirkungen und einem Todesfall (1%).
18 Patienten zeigten eine Verminderung des virologischen Ansprechens (2 aufeinanderfolgende, wieder zunehmende HIV-1 RNA Werte >400 Kopien/ml, ein wieder zunehmnder IV-1 RNA Wert mit anschliessender Therapieeinstellung oder kein Erreichen eines HIV RNA Wertes <400 Kopien/ml). Eine genotypische Analyse der Virusisolate wurde bei diesen sowie 10 weiteren Patienten mit isolierten HIV-1 RNA Werten >400 Kopien/ml nach 24 Wochen durchgeführt. Die verfügbaren Resultate von 19 Patienten bestätigten keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz des Porteaseinhibitoren.
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 400/200 mg), plus Nevirapin (2× täglich 200 mg) und 2 NRTIs an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem Proteasehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht-nukleosidischen-Reversen-Transkriptase-Hemmern. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm3 (von 72 bis 807 Zellen/mm3) und der mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log10 Kopien/ml) HIV-1 RNA. Bei der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 24 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 (<50) Kopien/ml HIV RNA bei 75% (58%) und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den 36 Patienten, die Kaletra in einer Dosierung von 400/100 mg erhielten, 174 Zellen/mm3.
Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (1× täglich 600 mg) und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfach mit Proteasehemmern, aber nicht mit nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosis von 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm3 (13 bis 1030 Zellen/mm3). Bei der Intent-To-Treat Analyse in der beide Dosierungsgruppen kombiniert wurden (n=57, Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA bei 65% und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei 94 Zellen/mm3.
M06-802 ist eine offene, randomisierte Studie an 599 Patienten mit detektierbaren Viruswerten, welche die Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Aktivität der 1× täglichen und 2× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Tabletten unter Beibehalten der aktuellen antiretroviralen Therapie untersucht. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n=300) oder 400/100 mg zweimal täglich (n=299). Die Patienten erhielten mindestens zwei weitere Nucleosidische/Nicht-nucleosidische Reverse Transkriptase Hemmer welche vom Prüfarzt ausgewählt wurden. Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21 bis 73); 51% waren Kaukasier und 66% waren Männlich. Der mittlere Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 254 Zellen/mm3 (Bereich: 4 bis 952 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,3 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml).
Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 8 zusammengefasst:
Tabelle 8: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 802)

Resultate                 Lopinavir/Ritonavir einmal täglich   Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich
                          + NRTIsn=300                         + NRTIsn=299
Responder1                55%                                  52%
Therapieversager2         25%                                  28%
– Rückfall                12%                                  14%
– Keine Suppression bis   13%                                  14%
Woche 48                                                       
Tod                       1%                                   1%
Abbruch wegen UAW         4%                                   6%
Abbruch andere Gründe3    15%                                  14%

 
1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48
2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes nicht Erreichen von <50 Kopien/ml bis Woche 48
3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls und andere Gründe ein.
Anwendung bei Kindern
In der offenen Studie M98-940 zu Kaletra Sirup wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44%) sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml. Während der 48wöchigen Behandlung betrug der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA 84% bei den antiretroviral nicht vorbehandelten Kindern und 75% bei den antiretroviral vorbehandelten Kindern. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl verglichen zum Ausgangswert betrug 404 Zellen/mm3 bzw. 284 Zellen/mm3.
KONCERT/PENTA 18: Randomisierte Studie über die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit einer 2× täglichen Dosierung versus einer 1× täglichen Dosierung mit Lopinavir/Ritonavir Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie in HIV-1 infizierten Kindern/Europäisches Pädiatrie Netzwerk für die Behandlung von AIDS
KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, open-label Studie, welche das pharmakokinetische Profil, die Wirksamkeit und die Sicherheit einer 2× täglichen versus einer 1× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in HIV-1 infizierten Kindern (n=173), untersucht. Kinder waren geeignet, wenn sie jünger als 18 Jahre alt waren, mindestens 15 kg wogen, cART, was Lopinavir/Ritonavir beinhaltet, verabreicht bekamen, weniger als 50 Kopien/ml HIV-1 Ribonukleinsäure (RNA) für mindestens 24 Wochen aufwiesen, und wenn sie Tabletten schlucken konnten. Bei Woche 24 waren die Wirksamkeit und Sicherheit bei einer 2× täglichen Dosierung (n=87) in der pädiatrischen Population, welche Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten verabreicht bekamen, konsistent mit den Untersuchungsergebnissen der Wirksamkeit und Sicherheit in vorherigen erwachsenen und pädiatrischen Studien, bei welcher Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verabreicht wurde. Der Anteil an Patienten, welche weniger als 50 Kopien/ml HIV-1 Ribonukleinsäure (RNA) bei Woche 24 aufwiesen, war bei Kindern mit 1× täglicher Dosierung von Lopinavir/Ritonavir geringer (88.2%) als jener mit 2× täglicher Dosierung (96.6%, p = 0.040). Die Daten zur Wirksamkeit begünstigen das 2× tägliche Dosierungsregime. Die 2× tägliche Dosierung wird weiter unterstützt durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern, welche signifikant das 2× tägliche Dosierungsregime favorisieren (siehe "Pharmakokinetik" ). Eine geringere Compliance wurde in der Gruppe mit 1× täglicher Dosierung beobachtet.

Pharmakokinetik

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von 2× täglich 400/100 mg Kaletra im Steady-State durchschnittlich zu 15-20-fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer 2× täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10-fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.
Zum Zeitpunkt der Zulassung liegen für Kaletra Filmtabletten lediglich Daten aus Phase I Studien vor, die bei gesunden Probanden mit Einzeldosen durchgeführt wurden. Diese Studien zeigen eine ca. 20% höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten im Vergleich zu Kaletra Weichgelatinekapseln. Eine vergleichbare höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten ist auch im Vergleich mit Kaletra Sirup zu erwarten.
Absorption
Mehrfachgaben von 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir Spitzenkonzentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady-State vor Einnahme der Morgendosis betrug 8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 113,2 ± 60,5 µg × h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.
Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption:
Die Verabreichung einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Filmtabletten zu einer Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56% von Fett) verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen konnte mit keiner signifikanten Änderung in Cmax und AUCinf assoziiert werden. Daher können Kaletra Filmtabletten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Sirup zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500-682 kcal, 22,7-25,1% Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir AUC um 80% und der Cmax um 54% beobachtet. Bei Einnahme von Kaletra Sirup zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% Fett) erhöhte sich die Lopinavir AUC um 130% und Cmax um 56%. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra Sirup zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Im Steady-State ist Lopinavir zu ca. 98-99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach 2× täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady-State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIVpositiven Patienten vergleichbar.
Metabolismus
In vitro Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Masse durch das hepatische Cytochrom P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und führt dadurch zu einem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die Muttersubstanz zurückzuführen ist. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung, und wahrscheinlich auch der von Lopinavir, führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10-14 Tagen.
Elimination
Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % der eingenommenen 14C-Lopinavir Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe wird weniger als 3 % der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 - 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.
Dosierung 1x täglich: Die Pharmakokinetik einer 1x täglichen Kaletra Dosierung wurde bei HIV infizierten Patienten, welche therapie-naiv bezüglich antiretroviraler Behandlung waren, untersucht. Kaletra 800/200 mg wurde in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg als Teil eines 1x täglichen Dosierungsschemas verabreicht. Mehrfachgabe von 800/200 mg Kaletra 1x täglich während 2 Wochen unabhängig von den Mahlzeiten (n=16), ergab ca. 6 Stunden nach Verabreichung eine mittlere ± SD Lopinavir Spitzenplasma-konzentration (Cmax) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die mittlere Steady State Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Der durchschnittliche Wert der Lopinavir AUC während eines 24 stündigen Dosis-Intervalls ergab 206,5 ± 89,7 µg x h/ml.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Schwangerschaft und Postpartum
In einer offenen pharmakokinetischen Studie wurde 12 HIV-infizierten schwangeren Frauen, welche sich unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche befanden und in einer antiretroviralen Kombinationstherapie waren, Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg (zwei 200/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche verabreicht. Ab der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500/125 mg (zwei 200/50 mg Tabletten plus einer 100/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis die Studienpersonen zwei Wochen postpartal waren. Die Plasmakonzentration wurde über vier 12-Stunden Perioden während des zweiten Trimesters (20.-24. Schwangerschaftswoche) gemessen, während des drittes Trimesters vor der Erhöhung der Dosierung (30. Schwangerschaftswoche), während des dritten Trimesters nach Erhöhung der Dosierung (32. Schwangerschaftswoche) und in der 8. postpartalen Woche. Die Erhöhung der Dosis resultierte nicht in einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Lopinavir.
In einer anderen offenen pharmakokinetischen Studie wurde 19 HIVinfizierten schwangeren Frauen Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich als Teil einer kombinierten antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft von vor der Zeugung an verabreicht. Eine Anzahl von Blutproben wurde vor der Dosierung und während des 2. und 3.Trimesters bei einem 12-Stunden Intervall, bei der Geburt und in der 4.-6. postpartalen Woche (bei Frauen, die nach der Geburt die Behandlung fortsetzten) für pharmakokinetische Analysen zur Bestimmung der totalen und ungebundenen Lopinavir Plasmalevelkonzentrationen entnommen.
Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1 infizierten schwangeren Frauen, welche Lopinavir/Ritonavir Tabletten 400/100 mg zweimal täglich verabreicht bekamen, sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9: Mittlere (%CV) Steady-State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir in HIV-infizierten schwangeren Frauen

Pharmakokinetische Parameter  2. Trimestern=17*  3. Trimestern=23  PostpartalN=17**
AUC0-12 µg × h/ml             68.7 (20.6)        61.3 (22.7)       94.3 (30.3)
Cmax                          7.9 (21.1)         7.5 (18.7)        9.8 (24.3)
CPredosis                     4.7 (25.2)         4.3 (39.0)        6.5 (40.4)

 
* n=18 für Cmax
** n=16 für CPredosis
Kinder:
Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Sirup bei einer Dosis von 2× täglich 300/75 mg/m2 und 2× täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 Kaletra ohne Nevirapin (n=12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady-State durchschnittlich 72,6 ±31,1 µg × h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ±2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von 2× täglich 300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n=12). Dosen von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind zu den bei erwachsenen Patienten, die 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln erhielten.
Geschlecht, Rasse und Alter:
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.
Niereninsuffizienz:
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.
Leberinsuffizienz:
Kaletra wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die Anwendung von Kaletra bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe auch "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Kaletra behandelt werden.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6-fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die 2-fache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu einem Anstieg der TSH Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrösserung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.
In in vitro Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30% gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer Lopinavirexposition die 7-fach über den totalen und 15-fach über den freien Plasmaspitzenkonzentrationen liegen, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-) Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention des Arzneimittels hin; der 72-Stunden AUC-Wert im Herz betrug ungefähr 50% der gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.
Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elektrolytstörungen verursacht wurden. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am Menschen.
Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir in Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird. Bei Karzinogenitätsstudien in Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten in vitro und in vivo Untersuchungen, wie Ames Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

Sonstige Hinweise

Kaletra Sirup enthält 1,7 g Alkohol pro empfohlene Dosis (400 mg Lopinavir, 100 mg Ritonavir = 5 ml Sirup).
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Ein Einfluss von Kaletra auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Kaletra Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.
Kaletra Sirup bei 2-8 °C (in einem Kühlschrank) lagern.
Lagerung bei Gebrauch: Die Kühlung von Kaletra Sirup durch den Patienten ist nicht erforderlich bei Aufbrauch innerhalb von 42 Tagen (6 Wochen) nach Erhalt und deren Aufbewahrung unter 25 °C. Danach den unverbrauchten Inhalt der Abgabestelle (Arzt/Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zurückbringen. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.
Vor übermässiger Hitze und Kälte schützen.
Hinweise für die Handhabung
Verabreichung des Sirups über eine Ernährungssonde
Die verordnete Dosis von Lopinavir/Ritonavir Sirup kann über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Beachten Sie bei der Verabreichung des Arzneimittels die Anleitung für die Verwendung der Ernährungssonde. Alkoholhaltige Präparate wie Lopinavir/Ritonavir Sirup sollten nicht über Ernährungssonden aus Polyurethan verabreicht werden, da sie gegebenenfalls nicht mit diesen kompatibel sind.

Zulassungsnummer

Filmtabletten: 57555, Sirup: 55649 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten 200/50 mg
Monatspackung (30 Tage) mit 1 Flasche zu 120 Filmtabletten. (A)
Filmtabletten 100/25 mg
Packung mit 1 Flasche zu 60 Filmtabletten. (A)
Sirup
Monatspackung (30 Tage) mit 5 Flaschen zu 60 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Stand der Information

März 2021