Pharmakokinetik

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von 2× täglich 400/100 mg Kaletra im Steady-State durchschnittlich zu 15-20-fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7% jener Spiegel einer 2× täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10-fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.
Zum Zeitpunkt der Zulassung liegen für Kaletra Filmtabletten lediglich Daten aus Phase I Studien vor, die bei gesunden Probanden mit Einzeldosen durchgeführt wurden. Diese Studien zeigen eine ca. 20% höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten im Vergleich zu Kaletra Weichgelatinekapseln. Eine vergleichbare höhere Lopinavir-Exposition mit Kaletra Filmtabletten ist auch im Vergleich mit Kaletra Sirup zu erwarten.
Absorption
Mehrfachgaben von 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir Spitzenkonzentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady-State vor Einnahme der Morgendosis betrug 8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 113,2 ± 60,5 µg × h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.
Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption:
Die Verabreichung einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Filmtabletten zu einer Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56% von Fett) verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen konnte mit keiner signifikanten Änderung in Cmax und AUCinf assoziiert werden. Daher können Kaletra Filmtabletten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Sirup zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500-682 kcal, 22,7-25,1% Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir AUC um 80% und der Cmax um 54% beobachtet. Bei Einnahme von Kaletra Sirup zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8% Fett) erhöhte sich die Lopinavir AUC um 130% und Cmax um 56%. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra Sirup zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Im Steady-State ist Lopinavir zu ca. 98-99% an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach 2× täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady-State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIVpositiven Patienten vergleichbar.
Metabolismus
In vitro Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Masse durch das hepatische Cytochrom P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und führt dadurch zu einem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89% der Plasmaradioaktivität auf die Muttersubstanz zurückzuführen ist. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung, und wahrscheinlich auch der von Lopinavir, führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10-14 Tagen.
Elimination
Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % der eingenommenen 14C-Lopinavir Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe wird weniger als 3 % der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 - 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.
Dosierung 1x täglich: Die Pharmakokinetik einer 1x täglichen Kaletra Dosierung wurde bei HIV infizierten Patienten, welche therapie-naiv bezüglich antiretroviraler Behandlung waren, untersucht. Kaletra 800/200 mg wurde in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg als Teil eines 1x täglichen Dosierungsschemas verabreicht. Mehrfachgabe von 800/200 mg Kaletra 1x täglich während 2 Wochen unabhängig von den Mahlzeiten (n=16), ergab ca. 6 Stunden nach Verabreichung eine mittlere ± SD Lopinavir Spitzenplasma-konzentration (Cmax) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die mittlere Steady State Konzentration vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Der durchschnittliche Wert der Lopinavir AUC während eines 24 stündigen Dosis-Intervalls ergab 206,5 ± 89,7 µg x h/ml.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Schwangerschaft und Postpartum
In einer offenen pharmakokinetischen Studie wurde 12 HIV-infizierten schwangeren Frauen, welche sich unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche befanden und in einer antiretroviralen Kombinationstherapie waren, Lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg (zwei 200/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche verabreicht. Ab der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500/125 mg (zwei 200/50 mg Tabletten plus einer 100/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis die Studienpersonen zwei Wochen postpartal waren. Die Plasmakonzentration wurde über vier 12-Stunden Perioden während des zweiten Trimesters (20.-24. Schwangerschaftswoche) gemessen, während des drittes Trimesters vor der Erhöhung der Dosierung (30. Schwangerschaftswoche), während des dritten Trimesters nach Erhöhung der Dosierung (32. Schwangerschaftswoche) und in der 8. postpartalen Woche. Die Erhöhung der Dosis resultierte nicht in einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Lopinavir.
In einer anderen offenen pharmakokinetischen Studie wurde 19 HIVinfizierten schwangeren Frauen Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich als Teil einer kombinierten antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft von vor der Zeugung an verabreicht. Eine Anzahl von Blutproben wurde vor der Dosierung und während des 2. und 3.Trimesters bei einem 12-Stunden Intervall, bei der Geburt und in der 4.-6. postpartalen Woche (bei Frauen, die nach der Geburt die Behandlung fortsetzten) für pharmakokinetische Analysen zur Bestimmung der totalen und ungebundenen Lopinavir Plasmalevelkonzentrationen entnommen.
Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1 infizierten schwangeren Frauen, welche Lopinavir/Ritonavir Tabletten 400/100 mg zweimal täglich verabreicht bekamen, sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9: Mittlere (%CV) Steady-State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir in HIV-infizierten schwangeren Frauen

* n=18 für Cmax
** n=16 für CPredosis
Kinder:
Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Sirup bei einer Dosis von 2× täglich 300/75 mg/m2 und 2× täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 Kaletra ohne Nevirapin (n=12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady-State durchschnittlich 72,6 ±31,1 µg × h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ±2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg × h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von 2× täglich 300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n=12). Dosen von 2× täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind zu den bei erwachsenen Patienten, die 2× täglich 400/100 mg Kaletra Weichgelatinekapseln erhielten.
Geschlecht, Rasse und Alter:
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.
Niereninsuffizienz:
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.
Leberinsuffizienz:
Kaletra wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die Anwendung von Kaletra bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Kaletra behandelt werden.