Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist bei der Verwendung von ENTONOX® besondere Vorsicht geboten:
-Auf Ebene des Herzens wird eine Myokarddepression beobachtet, die es bei Linksherzinsuffizienz zu berücksichtigen gilt.
-Es tritt eine mässige Herabsetzung der Kontraktilität auf, mit geringem Effekt auf die Linksherzbelastung. Die mässige Kreislaufdämpfung wird durch die Erhöhung des sympathischen Tonus grösstenteils kompensiert.
-Tritt bei der ENTONOX®-Verabreichung eine Hypotonie oder eine Kreislaufinsuffizienz auf, ist die Zufuhr zu unterbrechen.
-Distickstoffmonoxid kann in luftgefüllte Hohlräume diffundieren. Das in ENTONOX® enthaltene Distickstoffmonoxid kann somit zur Erhöhung des Mittelohrdrucks führen, mit entsprechenden Schmerzen durch das gespannte Trommelfell.
Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die Anweisungen zu verstehen und zu befolgen, kann ENTONOX® mittels konstantem Gasfluss verabreicht werden.
Nach Ende der Verabreichung von ENTONOX® müssen die Patienten ruhen und solange überwacht werden, bis alle möglicherweise aufgetretenen Nebenwirkungen abgeklungen sind und die Patienten ihre ursprüngliche Vigilanz wiedererlangt haben.
Das Gasgemisch ist bei Temperaturen oberhalb 0°C zu lagern und zu verabreichen. Bei niedrigeren Temperaturen können sich die beiden Gasbestandteile trennen, was zu Hypoxie führen kann.
Laryngeale Reflexe und Bewusstseinseinschränkungen
Bei Verwendung eines konstanten Gasflusses sollte das Risiko einer ausgeprägten Sedierung, Bewusstlosigkeit und Auswirkungen auf Schutzreflexe, z. B. Regurgitation und Aspiration, beachtet werden. Distickstoffmonoxid kann bereits in einer Konzentration von 50% zum Verlust der Kehlkopfreflexe führen und das Bewusstsein herabsetzen.
Bei Patienten, die andere zentralwirksame Arzneimittel einnehmen, z.B. Morphinderivate und/oder Benzodiazepine, kann die gleichzeitige Verabreichung von ENTONOX® zu verstärkter Sedierung führen und folglich Auswirkungen auf Atmung, Kreislauf und Schutzreflexe haben. Wenn ENTONOX® bei diesen Patienten angewendet werden soll, darf dies nur unter Aufsicht von entsprechend geschultem Personal erfolgen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Risiko bei eingeschränkter Chemorezeptorsensitivität/-funktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Chemorezeptorsensitivität/-funktion (z. B. bei Chronisch obstruktiver Lungenerkrankung - COPD) sollte ENTONOX® aufgrund des relativ hohen Sauerstoffgehalts (50%) mit Vorsicht angewendet werden. Das Einatmen von hohen Sauerstoffkonzentrationen kann bei solchen Patienten zu Atemdepression und Anstieg des PaCO2 führen.
Hypoxierisiko
Nach Ende der Verabreichung von ENTONOX® diffundiert Distickstoffmonoxid schnell aus dem Blut in die Alveolen. Dadurch kann eine verdünnungsbedingte Abnahme der alveolären Sauerstoffkonzentration (Diffusionshypoxie) auftreten. Dies kann durch ergänzende Sauerstoffgabe verhindert werden.
Arbeitsplatzexposition, Kontamination der Umgebungsluft
Die chronische Exposition gegenüber niedrigen Konzentrationen von Distickstoffmonoxid wird als eine mögliche Gesundheitsgefahr betrachtet. Es wurde über eine verminderte Fruchtbarkeit bei medizinischem Fachpersonal nach wiederholter Exposition gegenüber Distickstoffmonoxid in unzureichend belüfteten Räumen berichtet. Gegenwärtig kann nicht geklärt werden, ob ein Kausalzusammenhang zwischen einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Konzentrationen von Distickstoffmonoxid und dem Auftreten von Krankheiten besteht.
Die Räume, in denen ENTONOX® häufig eingesetzt wird, müssen daher ein ordnungsgemässes System für Lufterneuerung und Belüftung oder ein Absaugsystem besitzen, das die Distickstoffmonoxidkonzentration in der Umgebungsluft unterhalb der jeweiligen nationalen Richtlinien hält (zeitbezogene Durchschnittskonzentration, «Time Weighted Average», TWA).
Missbrauch und Suchtgefahr
Die Möglichkeit der missbräuchlichen Anwendung (Abusus) sollte beachtet werden.
Die wiederholte Verabreichung von oder Exposition gegenüber Distickstoffmonoxid kann zur Abhängigkeit führen. Bei Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Substanzmissbrauch bzw. bei Angehörigen der Gesundheitsberufe mit berufsbedingter Exposition gegenüber Distickstoffmonoxid ist Vorsicht geboten.
Einfluss auf den Vitamin B12-Haushalt
Distickstoffmonoxid verursacht eine Inaktivierung von Vitamin B12, einem Ko-Faktor der Methioninsynthase. Folglich ist der Folat-Metabolismus gestört und die DNA-Synthese wird durch eine längere Verabreichung von Distickstoffmonoxid beeinträchtigt. Die längere oder häufige Anwendung von Distickstoffmonoxid kann zu megaloblastären Knochenmarkveränderungen, Myeloneuropathie und subakuter kombinierter Rückenmarksdegeneration führen. Distickstoffmonoxid sollte nur unter engmaschiger klinischer Beobachtung und hämatologischer Überwachung angewendet werden. In solchen Fällen sollte der fachkundige Rat eines Hämatologen eingeholt werden.
Im Rahmen der hämatologischen Beurteilung sollte eine Prüfung auf megaloblastäre Veränderungen der roten Blutkörperchen und Hypersegmentierung der neutrophilen Granulozyten stattfinden.
Bei Verdacht auf Vitamin B12-Mangel oder bei Symptomen, die mit der betroffenen Methioninsynthetase verbunden sind, sollte eine Substitutionstherapie mit Vitamin B12 durchgeführt werden, um das Risiko für Nebenwirkungen wie Leukopenie, Megaloblastenanämie, Myelopathie und Polyneuropathie zu minimieren.
Bei der Anwendung von Distickstoffmonoxid bei Risikopatienten ist daher Vorsicht geboten. Dies sind Patienten mit verminderter Zufuhr oder Aufnahme von Vitamin B12 und/oder Folsäure oder einer genetischen Störung des Enzymsystems, das an dem Metabolismus dieser Vitamine beteiligt ist, sowie immunsupprimierte Patienten. Wenn erforderlich sollte die Substitution von Vitamin B12/Folsäure in Betracht gezogen werden.
Nach einer Anwendung von über 6 Stunden oder wiederholter Anwendung sollte eine Überwachung der Blutwerte durchgeführt werden, um das Nebenwirkungsrisiko zu reduzieren.
Andere analgetische Therapien sollten bei Patienten mit Anzeichen eines Vitamin B12 / Folat-Mangels in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Neurotoxizität
Neurotoxizität kann ohne gleichzeitige Anämie oder Makrozytose und bei Vitamin-B12-Konzentrationen im Normalbereich auftreten. Bei Patienten mit nicht diagnostiziertem subklinischem Vitamin-B12-Mangel ist nach einmaligen Expositionen gegenüber Distickstoffmonoxid während der Anästhesie Neurotoxizität aufgetreten.
In tierexperimentellen Studien führte die kombinierte Anwendung von Distickstoffmonoxid mit Ketamin, Isofluran oder Sevofluran zu einer verstärkten Neurotoxizität im Vergleich zur Anwendung nur einer dieser Substanzen. Ausserdem zeigen präklinische Studien, dass die Anwendung von Anästhetika oder Sedativa, welche NMDA-Rezeptoren blockieren oder die GABA-erge Übertragung potenzieren, während der Zeit des schnellen Hirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser tierexperimentellen Befunde ist nicht bekannt (siehe auch Rubriken «Interaktionen», «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Distickstoffmonoxid bei Kindern im Alter unter 1 Monat ist nicht gezeigt. Die Anwendung bei Neugeborenen (früh- oder zeitgerecht geboren) wird daher nicht empfohlen (siehe auch den Warnhinweis zur Neurotoxizität). In seltenen Fällen kann Distickstoffmonoxid Atemdepression bei Neugeborenen verursachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ENTONOX® bei Entbindungen eingesetzt wird, muss das Neugeborene auf jede mögliche Atemdepression hin überwacht werden.