Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX04
Wirkungsmechanismus
Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein (Peptibody), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des Thrombopoetin-Rezeptors (TPO-Rezeptor, auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunoglobulin-IgG1 Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit beim C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei Thrombopoetin-rezeptorbindenden Domänen gebunden ist. Romiplostim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli (E. coli) hergestellt.
Romiplostim steigert die Thrombozytenbildung durch Bindung an und Aktivierung des Thrombopoetin-Rezeptors, einen dem endogenen Thrombopoetin (eTPO) analogen Mechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
In klinischen Studien führte die Behandlung mit Nplate zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Nach Gabe einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 mcg/kg Nplate an ITP-Patienten erhöhte sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 2 bis 3 Wochen auf einen individuell unterschiedlichen Spitzenwert zwischen dem 1,3- bis 14,9-fachen des Ausgangswertes; das Ansprechen der Patienten war variabel. Die Thrombozytenzahl von ITP-Patienten, denen 6 wöchentliche Dosen von 1 oder 3 mcg/kg Nplate verabreicht wurden, lag für die meisten Patienten im Bereich 50 bis 450 × 109/l; das Ansprechen war variabel.
Von den 271 Patienten, denen im Rahmen der klinischen ITP-Studien Nplate verabreicht wurde, waren 55 (20%) ≥65 Jahre alt und 27 (10%) waren ≥75. In den placebokontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
Ergebnisse der placebokontrollierten Pivotalstudien
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nplate wurden bei erwachsenen Patienten mit ITP, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und die für das Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind, anhand von zwei placebo-kontrollierten, doppelblinden, klinischen Studien nachgewiesen.
In der Studie S1 (20030212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangehenden Therapien ein ungenügendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 2,1 Jahre (Bereich: 0,1 bis 31,6) zurück. Die Patienten erhielten bis zum Studienbeginn 3 (Median) ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7). Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (90% aller Patienten), Immunglobuline (76%), Rituximab (29%), zytotoxische Therapien (21%), Danazol (11%) und Azathioprin (5%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 19 × 109/l.
In der Studie S2 (20030105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 8 Jahre (Bereich: 0,6 bis 44,8) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn im Median 6 ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Zu diesen vorangehenden Behandlungen zählten Kortikosteroide (98% aller Patienten), Immunglobuline (97%), Rituximab (71%), Danazol (37%), zytotoxische Therapien (68%), und Azathioprin (24%). Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 × 109/l.
Das Studiendesign war ähnlich für beide Studien. Die Patienten (≥18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert; sie erhielten eine Nplate-Anfangsdosis von 1 mcg/kg oder ein Placebo. Den Patienten wurde über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion verabreicht. Die Dosierung wurde laufend angepasst, so dass eine Thrombozytenzahl von 50 bis 200 × 109/l aufrechterhalten werden konnte. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit durch die Zunahme des Anteils der Patienten mit einer anhaltenden Thrombozytenantwort bei den Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe untenstehende Tabelle) gemessen. Der Median der mittleren wöchentlichen Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 mcg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 mcg/kg. Die Behandlung mit Nplate ergab im Vergleich zu Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte signifikante Verbesserungen.
In beiden Studien erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten mit Nplate eine anhaltende Antwort der Thrombozytenzahl als jener mit Placebo.
In einer Intent-To-Treat-Analyse ergab die Behandlung mit Nplate im Vergleich zum Placebo in beiden klinischen Studien für alle Wirksamkeits-Endpunkte und alle in den Studien randomisierten Patienten signifikante Verbesserungen.
In den placebokontrollierten Studien sprach die Mehrzahl der mit Nplate behandelten Patienten rasch auf die Behandlung an und erreichte nach 1 bis 3 Dosen Nplate einen Median der Thrombozytenzahl von 50 × 109/l. Während des Rests der Studie konnten sie die Thrombozytenzahl dann im therapeutischen Bereich von 50 bis 200 × 109/l halten.
Während der sechsmonatigen Behandlungsdauer konnte Nplate in den placebokontrollierten Studien bei 50% bis 70% der Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l aufrechterhalten. In der Placebo-Gruppe konnten nur zwischen 0% und 7% der Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsdauer eine Antwort in der Thrombozytenzahl erreichen. Eine Zusammenfassung der zentralen Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend gegeben.
Zusammenfassung der zentralen Ergebnisse der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit

Studienergebnisse bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter und persistierender ITP
Studie S3 (20080435) war eine einarmige, offene Studie bei erwachsenen Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen (Thrombozytenzahl ≤30 × 109/l) auf die Erstlinientherapie zeigten. An der Studie nahmen 75 Patienten mit einem medianen Durchschnittsalter von 39 Jahren (Bereich: 19 bis 85) teil, darunter 59% Frauen.
Die mediane Zeit von der ITP-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 2,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,6). Bei 60% der Patienten (n = 45) bestand die ITP < 3 Monate und bei 40% (n = 30) ≥3 Monate. Beim Screening lag die mediane Thrombozytenzahl bei 20 × 109/l. Zu den Vorbehandlungen zählten Kortikosteroide, Immunglobuline und Anti-D-Immunglobuline. Patienten, die bereits medikamentöse ITP-Therapien mit einem konstanten Dosierungsschema erhielten, durften diese medikamentösen Behandlungen während der Studiendauer fortsetzen. Notfall-Therapien (wie Kortikosteroide, IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobulin, Dapson, Danazol und Azathioprin) waren erlaubt.
Die Patienten erhielten eine 12monatige Behandlung mit Romiplostim einmal wöchentlich als subkutane Injektion. Die Dosis wurde individuell angepasst, um Thrombozytenwerte zwischen 50 × 109/l und 200 × 109/l beizubehalten. Während der Studie betrug die mediane wöchentliche Romiplostim-Dosis 3 mcg/kg (jeweils 25.-75. Perzentile: 2 -4 mcg/kg).
Von den 75 Patienten, die in die Studie 20080435 eingeschlossen wurden, zeigten 70 (93%) ein Thrombozytenansprechen von ≥50 × 109/l während der 12monatigen Behandlungsdauer. Die mittlere Anzahl Monate mit Thrombozytenantwort lag während der 12monatigen Behandlungsdauer bei 9,2 (95% KI: 8,3; 10,1) Monate; der Median betrug 11 (95% KI: 10; 11) Monate. Die Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Zeit bis zur ersten Thrombozytenantwort betrug 2,1 Wochen (95% KI: 1,1; 3,0). 24 (32 %) Patienten zeigten eine dauerhafte behandlungsfreie Remission, definiert als das Erreichen einer anhaltenden Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l über mindestens 6 Monate ohne Romiplostim bzw. eine andere medikamentöse ITP-Behandlung (begleitende oder Notfall-Therapie). Die mediane Zeit bis zum Erreichen von Thrombozytenwerten ≥50 × 109/l über mindestens 6 Monate betrug 27 Wochen (Bereich: 6 bis 57).
In einer integrierten Analyse zur Wirksamkeit wurden 277 erwachsene Patienten mit einer ITP-Dauer von ≤12 Monaten einbezogen, wobei diese Patienten aus 9 ITP-Studien (einschliesslich der Studie S3) stammten und mindestens eine Romiplostim-Dosis erhalten hatten. Von den 277 mit Romiplostim behandelten Patienten wiesen 140 Patienten eine neu diagnostizierte ITP (ITP-Dauer < 3 Monate) und 137 Patienten eine persistierende ITP (ITP-Dauer ≥3 bis ≤12 Monate) auf. Der prozentuale Anteil der Patienten, die ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen erreichten (definiert als mindestens 6 wöchentliche Thrombozytenzahlen ≥50 × 109/l in den Behandlungswochen 18 bis einschliesslich 25), lag bei den 140 Patienten mit neu diagnostizierter ITP bei 50% (95% KI: 41,4% bis 58,6%) und bei den 137 Patienten mit persistierender ITP bei 55% (95 % KI: 46,7% bis 64,0%). Die mediane (Q1, Q3) Zeit (Prozent) mit einem Thrombozytenansprechen ≥50 × 109/l betrug 100% (70,3%; 100,0%) bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 93,5% (72,2%; 100,0%) bei Patienten mit persistierender ITP. Zudem betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine Rescue-Medikation benötigten, 47,4% bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 44,9% bei Patienten mit persistierender ITP.
Studienergebnisse bei nicht-splenektomierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie (standard of care, SOC)
Studie S4 (20060131) war eine offene, randomisierte 52-wöchige Studie bei Patienten, die Romiplostim oder eine medizinische Standardbehandlung (SOC) erhielten. Zum Zeitpunkt des Studieneintritts betrug die diagnostizierte mediane ITP-Dauer bei den Patienten 2 Jahre (Bereich: 0,01 bis 44,2). Diese Studie untersuchte nicht-splenektomierte Patienten mit ITP und Thrombozytenzahlen von < 50 × 109/l. Romiplostim wurde bei 157 Patienten einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) Injektion angewendet, beginnend mit einer Dosis von 3 mcg/kg, die während der Studie innerhalb eines Bereiches von 1-10 mcg/kg angepasst wurde, um Thrombozytenwerte zwischen 50 und 200 × 109/l beizubehalten. 77 Patienten wurden entsprechend den institutionellen Standardverfahren oder therapeutischen Richtlinien mit SOC behandelt.
Die Gesamtinzidenz von Patienten mit einem Therapieversagen lag in der Romiplostim-Gruppe bei 11,5% (18 von 157 Patienten) im Vergleich zu 29,9% (23 von 77 Patienten) in der SOC-Gruppe mit einer Odds-Ratio (Romiplostim versus SOC) von 0,31 (95% KI: 0,15; 0,61).
Unter den 154 Patienten, die Romiplostim erhielten, lag die mediane Gesamtexposition gegenüber Romiplostim bei 52 Wochen. Die am häufigsten angewendete wöchentliche Dosis lag zwischen 3-5 mcg/kg (jeweils 25.-75. Perzentile; Median 3 mcg/kg).
Unter den 75 Patienten, die mindestens eine Dosis der SOC erhielten, lag die mediane Gesamtexposition gegenüber SOC bei 51 Wochen.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nplate wurde in zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studien untersucht. Bei Studie S5 (20080279) handelte es sich um eine Phase-III-Studie mit einer 24wöchigen Behandlung mit Nplate und bei Studie S6 (20060195) um eine Phase-I/II-Studie mit einer 12-wöchigen Behandlung mit Nplate (bis zu 16 Wochen bei geeigneten Respondern, die in eine 4-wöchige pharmakokinetische Beurteilung eingeschlossen wurden).
Bei beiden Studien wurden pädiatrische Probanden (≥1 Jahr bis < 18 Jahre alt) mit Thrombozytopenie (in beiden Studien definiert durch den Mittelwert aus 2 Thrombozytenzahlen von ≤30 × 109/l, ohne dass eine der Thrombozytenzahlen > 35 × 109/l betrug) mit ITP, unabhängig vom Splenektomie-Status, aufgenommen.
In Studie S5 wurden 62 Probanden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Romiplostim (n = 42) oder Placebo (n = 20), stratifiziert nach 1 von 3 Altersgruppen. Die Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate und die nachfolgenden Dosen wurden angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50 – 200 × 109/l aufrechtzuerhalten. Die häufigste wöchentliche Dosis lag im Bereich von 3 – 10 mcg/kg und die in der Studie zulässige Maximaldosis betrug 10 mcg/kg. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal wöchentlich eine subkutane Injektion.
Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen von mindestens 6 wöchentlichen Thrombozytenzahlen ≥50 × 109/l während der Behandlungswochen 18 – 25. Insgesamt erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Probanden in der Nplate-Gruppe den primären Endpunkt als in der Placebo-Gruppe (p = 0,0018). In der Nplate-Gruppe zeigten insgesamt 22 Probanden (52%) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen gegenüber 2 Probanden (10%) in der Placebo-Gruppe: ≥1 und < 6 Jahre 38% vs. 25%; ≥6 und < 12 Jahre 56% vs. 11%; ≥12 und < 18 Jahre 56% vs. 0%.
Die kombinierte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikante Blutungsereignisse oder Anwendung einer Notfallmedikation zur Prävention eines klinisch signifikanten Blutungsereignisses während der Behandlungswochen 2 – 25. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als Blutungsereignis mit einem Schweregrad von ≥2 gemäss den «Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0. Die mittlere Anzahl (SD) der kombinierten Blutungsepisoden lag in der Nplate-Gruppe bei 1,9 (4,2) und in der Placebo-Gruppe bei 4,0 (6,9) mit einer medianen Anzahl (Q1; Q3) der Blutungsereignisse von 0,0 (0; 2) in der Nplate-Gruppe und von 0,5 (0; 4,5) in der Placebo-Gruppe.
In Studie S6, wurden 22 Probanden in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten entweder Nplate (n = 17) oder Placebo (n = 5). Die Dosen wurden alle 2 Wochen in Schritten von 2 mcg/kg erhöht und die Zielthrombozytenzahl lag bei ≥50 × 109/l. Die Behandlung mit Nplate führte zu einer statistisch signifikant höheren Inzidenz des Thrombozytenansprechens als unter Placebo (p = 0,0008).
Von den 17 Probanden, die Nplate erhielten, erreichten 15 während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Die gleichen 15 Probanden erreichten zudem während 2 aufeinanderfolgender Wochen (unter Ausschluss der Thrombozytenzahlen innerhalb von 4 Wochen nach der Anwendung der Notfallmedikation) des Behandlungszeitraums eine Erhöhung der Thrombozytenzahl von ≥20 × 109/l gegenüber den Ausgangswerten (88,2%, 95% KI: 63,6%, 98,5%). Keiner der mit Placebo behandelten Probanden erreichte einen der Endpunkte.
Reduktion der zulässigen gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen
In beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien mit Erwachsenen durften Patienten, denen bereits vorher ITP-Medikationen nach einem konstanten Dosierungsschema verabreicht wurden, diese Therapien während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige ITP-Therapien (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Studie konnten alle (100%) der splenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 17% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bis zum Ende der Studie konnten 73% der nichtsplenektomierten und mit Nplate behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten ITP-Medikationen um mehr als 25% reduzieren oder sie ganz absetzen, verglichen mit 50% bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Interaktionen»).
In pädiatrischen Studien betrug die Prävalenz der gleichzeitigen Anwendung einer ITP-Therapie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung 42,6% (120 von 282 Probanden) und es bestand ein Trend zur Reduktion der angewendeten Begleitmedikation im Zeitverlauf.
Verwendung der Notfall-Therapien
Erwachsene
Notfall-Therapien (wie Kortikosteroide, IVIg, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobulin) waren bei Blutungen, feuchter Purpura oder bei akuter Gefahr für den Patienten in beiden placebokontrollierten doppelblinden Studien erlaubt. Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich ist, war die Häufigkeit des Einsatzes von Notfall-Therapien bei mit Placebo behandelten Patienten deutlich höher als bei mit Nplate behandelten Patienten.
Pädiatrische Patienten
Die Inzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei den Probanden betrug zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung 33,7% (95 von 282 Probanden), und es bestand ein Trend zur Reduktion der angewendeten Notfall-Medikation im Zeitverlauf.
Langzeitwirksamkeit
Erwachsene
Patienten, die eine vorgängige Studie mit Nplate abgeschlossen hatten (einschliesslich S1 und S2), wurde die Teilnahme an einer offenen Langzeit-Folgestudie (S7; Studie 20030213) angeboten. Patienten in der Langzeit-Folgestudie fuhren mit der wöchentlichen Dosierung und individuellen Dosisanpassungen von Nplate auf Basis der Thrombozytenzahl fort. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, erhielten in der Folgestudie eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate. Patienten, die in den placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, setzten die Therapie mit ihrer vorherigen Dosis von Nplate fort, wenn die Nplate-freie Phase kürzer als 24 Wochen war. Betrug die Nplate-freie Phase mehr als 24 Wochen, so erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 1 mcg/kg Nplate.
Die Ergebnisse einer integrierten Analyse von Patienten, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim beendeten (einschliesslich S1 und S2), die sich an der Folgestudie beteiligten, unterstützen die Eignung von Nplate zur Langzeitbehandlung (der Median der Behandlungsdauer für 291 erwachsene Patienten betrug 78 Wochen, mit Behandlung bis 277 Wochen).
Nach der ersten Dosisanpassungsphase war die Mehrheit (> 75%) der erwachsenen Patienten in der Lage, ihre Dosis im Bereich von 2 mcg/kg aufrechtzuerhalten, was darauf schliessen lässt, dass der klinische Effekt im Laufe der Zeit ohne eine signifikante Erhöhung der Dosierung von Nplate erhalten bleibt. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfall-Medikation bei erwachsenen Patienten betrug 33,3%. Etwa 13% (37/291) der erwachsenen Patienten erhielten eine begleitende ITP-Therapie zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Davon setzten 20 Patienten (54,1%) die begleitende ITP-Therapie bis zum Ende der Studie ab. Bei Patienten, bei denen Knochenmarkbiopsien (n = 38) durchgeführt wurden, waren keine Anzeichen von Kollagen Typ I zu erkennen. Die Trichrom-Färbung für Kollagen Typ I wurde jedoch uneinheitlich durchgeführt.
Die Daten von Patienten, die zuvor in einer der placebokontrollierten Studien mit Nplate behandelt worden waren, bestätigen, dass Nplate bei der Mehrheit der Patienten ein anhaltendes Ansprechen über einen längeren Zeitraum vermitteln kann. Darüber hinaus zeigen diese Daten, dass Nplate die Thrombozytenzahlen bei Patienten erhöhen kann, die in den Studien vorher Placebo erhalten hatten. Patienten, die vorgängig mit Placebo behandelt worden waren und während der Folgestudie Nplate erhielten, zeigten bei der Erhöhung der Thrombozytenzahl ein ähnliches Entwicklungsmuster wie Patienten, die während der Pivotalstudien mit Nplate behandelt worden waren.
Pädiatrie
Bei 20 pädiatrischen Patienten wurde eine Verlängerung der Studie S6 durchgeführt, in der diese einmal pro Woche Romiplostim erhielten (Studie S7). Die Dosierung begann entweder mit der gleichen Dosis, die in der vorangegangenen Studie am Ende der Behandlung verabreicht wurde, oder mit einer Dosis von 1 mcg/kg (bei Probanden, die in der vorangegangenen Studie Placebo erhalten hatten).
Das Thrombozytenansprechen (≥50 × 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie) wurde bei 100,0% der pädiatrischen Probanden erreicht (95% KI: 83,2%, 100,0%). Eine Thrombozytenzahl von ≥100 × 109/l wurde bei 90,0% der pädiatrischen Probanden erreicht, der Thrombozyten-Spitzenwert von ≥150 × 109/l wurde bei 85,0% der pädiatrischen Probanden erreicht. Die Gesamtinzidenz der Anwendung einer Notfallmedikation bei der pädiatrischen Population betrug 20,0% (4 Probanden).
Pädiatrische Probanden, die eine vorgängige Studie mit Romiplostim abgeschlossen hatten (einschliesslich Studie S5), wurden in die Studie S8 (20090340) eingeschlossen, einer offenen Folgestudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung von Romiplostim bei thrombozytopenischen Kindern und Jugendlichen mit ITP.
In diese Studie wurden insgesamt 66 Probanden aufgenommen, von denen 54 (82%) zuvor die Studie S5 abgeschlossen hatten. 65 dieser Probanden (98,5%) erhielten mindestens eine Dosis Romiplostim. Der Median (Q1, Q3) der Behandlungsdauer betrug 135,0 Wochen (95,0 Wochen, 184,0 Wochen). Der Median (Q1, Q3) der durchschnittlichen Wochendosis betrug 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). Der Median (Q1, Q3) der im Behandlungszeitraum am häufigsten angewendeten Dosis betrug 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
In der gesamten Studie betrug die Inzidenz der Thrombozytenantwort (mindestens einmalige Messung einer Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l ohne Notfall-Medikation) 93,8% (n = 61) und war in allen Altersgruppen vergleichbar. In der gesamten Studienpopulation betrug der Median (Q1, Q3) der Anzahl der Monate mit einer Thrombozytenantwort 30,0 Monate (13,0 Monate, 43,0 Monate), und der Median (Q1, Q3) der Dauer der Studienteilnahme betrug 34,0 Monate (24,0 Monate, 46,0 Monate). In der gesamten Studienpopulation betrug der Median (Q1; Q3) des prozentualen Anteils der Monate mit einer Thrombozytenantwort 93,33% (67,57%; 100,00%) und war in allen Altersgruppen vergleichbar.
Insgesamt 31 Probanden (47,7%) wendeten während der Studie eine begleitende ITP-Therapie an, einschliesslich der 23 Probanden (35,4%) mit Anwendung einer Notfall-Medikation und der 5 Probanden (7,7%) mit begleitender Anwendung einer ITP-Medikation bei Studienbeginn. Die Prävalenz der begleitenden ITP-Medikation zeigte bei den Probanden im Verlauf der Studie einen rückläufigen Trend: von 30,8% (Woche 1-12) auf < 20,0% (Woche 13-240) und dann auf 0% von Woche 240 bis zum Ende der Studie.
Die Prävalenz der Anwendung von Notfall-Medikation zeigte bei den Probanden im Verlauf der Studie einen rückläufigen Trend: von 24,6% (Woche 1-12) auf < 13,0% (Woche 13-216) und dann auf 0% von Woche 216 bis zum Ende der Studie.
Studie S9 (20101221) war eine einarmige, offene, multizentrische Langzeitstudie der Phase III an 203 pädiatrischen Patienten mit seit mindestens 6 Monaten diagnostizierter ITP, die zuvor mindestens 1 ITP-Behandlung (ohne Romiplostim) erhalten hatten oder für andere ITP-Therapien nicht infrage kamen. Romiplostim wurde wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht, mit einer Anfangsdosis von 1 mcg/kg und einer schrittweisen wöchentlichen Dosiserhöhung auf maximal 10 mcg/kg, um eine Zielthrombozytenzahl zwischen 50 × 109/l und 200 × 109/l zu erreichen. Das mediane Alter der Patienten lag bei 10 Jahren (Bereich: 1 bis 17 Jahre), und die mediane Behandlungsdauer betrug 155,9 Wochen (Bereich: 8,0 bis 163,0).
Der Mittelwert (SD) und der mediane prozentuale Anteil der Zeit mit einer Thrombozytenantwort (Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l) innerhalb der ersten 6 Monate nach Einleitung der Romiplostim-Therapie ohne Notfall-Medikation während der letzten 4 Wochen betrug 50,57% (37,01) bzw. 50,0%. Insgesamt erhielten 60 (29,6%) Patienten Notfall-Medikationen. Notfall-Medikationen (wie Kortikosteroide, Thrombozytentransfusionen, IVIg, Azathioprin, Anti-D-Immunglobulin und Danazol) waren erlaubt.
Diese Open-Label-Studie untersuchte das Knochenmark auf die Bildung von Retikulin und Kollagen sowie auf Veränderungen bei pädiatrischen Patienten mit ITP, die mit Romiplostim behandelt wurden. Für die Retikulin und KollagenAuswertungen wurde die modifizierte Graduierung nach Bauermeister-Skala angewendet, wohingegen Zytogenetik und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH) verwendet wurden, um Veränderungen im Knochenmark nachzuweisen. Basierend auf der Kohortenzuweisung zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie wurden die Patienten auf Retikulin und Kollagen im Knochenmark nach Jahr 1 (Kohorte 1) oder Jahr 2 (Kohorte 2) im Vergleich zum Ausgangszustand des Knochenmarks bei Studienbeginn untersucht. Von den insgesamt 79 Patienten in den beiden Kohorten wurden 27 von 30 (90%) Patienten aus Kohorte 1 und 36 von 49 (73,5%) Patienten aus Kohorte 2 während der Studie einer bewertbaren Knochenmarkbiopsie unterzogen. Bei 18,5% (5 von 27) Patienten aus Kohorte 1 und 47,2% (17 von 36) Patienten aus Kohorte 2 wurde eine erhöhte Retikulinfaserbildung beobachtet. In keiner der beiden Kohorten entwickelte ein Patient eine Fibrose mit gesteigerter Kollagenbildung oder eine Knochenmarkveränderung, die im Widerspruch zu einer zugrundeliegenden ITP-Diagnose stand.