Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die nachfolgenden Warnungen und Vorsichtsmassnahmen betreffen identifizierte Risiken oder stellen theoretisch mögliche Klasseneffekte von TPO-Rezeptor-Stimulanzien dar.
Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose
Die Anwendung von Nplate erhöht das Risiko für die Entwicklung oder das Fortschreiten einer Ablagerung von Retikulinfasern im Knochenmark. In klinischen Studien wurde Nplate bei 4 von insgesamt 271 Patienten infolge von Retikulinablagerungen im Knochenmark abgesetzt. Bei 6 weiteren Patienten wurden in Knochenmarkbiopsien Retikulinablagerungen beobachtet. Alle 10 Patienten mit Retikulinablagerungen im Knochenmark hatten eine Nplate-Dosis von ≥5 mcg/kg erhalten, 6 der Patienten waren mit Dosen von ≥10 mcg/kg behandelt worden. In den kontrollierten klinischen Studien wurde keine Progression zu einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie beobachtet. In der Folgestudie entwickelte 1 Patient mit ITP und hämolytischer Anämie im Rahmen der Nplate-Therapie eine Knochenmarkfibrose mit gesteigerter Kollagensynthese. Das Risiko einer Knochenmarkfibrose mit Zytopenie konnte durch die klinischen Studien nicht ausgeschlossen werden.
In einer Open-Label-Studie zur Untersuchung der Veränderungen hinsichtlich des Retikulins- und Kollagens im Knochenmark entwickelten insgesamt 1,5% (2 von 132) der Patienten mit einer evaluierbaren Knochenmark Trichrom-Färbung Kollagen. Die mittlere wöchentliche Romiplostim Dosis für diese zwei Probanden betrug 7,8 und 9,7 mcg/kg. Bei dem einen Patienten, der zwölf Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Romiplostim einem Wiederholungstest unterzogen wurde, war kein Kollagen nachweisbar. Bei 6,9% (9 von 131) der Patienten wurde ein Fortschreiten der Retikulinfaserbildung um 2 oder mehr Grade oder ein Kollagenanstieg auf Grad 4 berichtet. Der Median der mittleren wöchentlichen Romiplostim Dosis bei den 9 Patienten betrug 7,7 mcg/kg (Bereich: 3,0 – 9,7).
Vor Beginn der Nplate-Therapie muss eine genaue Analyse des peripheren Blutausstrichs vorgenommen werden, um einen Ausgangswert für Veränderungen in der Zellmorphologie zu erhalten. Nach der Bestimmung einer stabilen Nplate-Dosis sind monatlich ein peripherer Blutausstrich und ein grosses Blutbild («complete blood count», CBC) zu erstellen und auf neue oder fortschreitende morphologische Abnormalitäten (z.B. tränenförmige und kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife weisse Blutkörperchen) und Zytopenien zu untersuchen. Entwickelt der Patient neue oder fortschreitende morphologische Abnormalitäten oder Zytopenien, ist die Behandlung mit Nplate einzustellen und eine Knochenmarkbiopsie, inklusive Anfärbung zur Feststellung einer Fibrose, in Betracht zu ziehen.
Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate
Das Absetzen von Nplate kann eine vor Beginn der Nplate-Therapie bestehende Thrombozytopenie verstärken (dies kann bei Erwachsenen und Kindern auftreten). Es kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen, insbesondere wenn die Behandlung mit Nplate bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt wird. In klinischen Studien an Patienten mit ITP, bei denen Nplate abgesetzt wurde, verschlimmerte sich die Thrombozytopenie bei 4 von 57 Patienten gegenüber dem Zustand vor der Behandlung mit Nplate. Die Verstärkung der Thrombozytopenie war innerhalb von 14 Tagen reversibel. Nach Absetzen von Nplate muss mindestens 2 Wochen lang wöchentlich das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl kontrolliert werden; zudem ist eine alternative Behandlung der verstärkten Thrombozytopenie gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht zu ziehen.
Thrombotische/thromboembolische Komplikationen
Thrombotische/thromboembolische Komplikationen können auf eine übermässige Erhöhung der Thrombozytenzahl zurückzuführen sein. Eine zu hohe Dosierung von Nplate oder Medikationsfehler, die zu überhöhten Nplate-Dosen führen, können die Thrombozytenzahl auf ein Mass erhöhen, das thrombotische/thromboembolische Komplikationen verursacht. Die in den Kontrollgruppen (entweder Placebo oder Standard of Care) beobachtete Inzidenz von thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen war in klinischen Studien mit Nplate vergleichbar. Es wurde kein Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und einer erhöhten Thrombozytenzahl festgestellt. Zwecks Minimierung des Risikos thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen, um eine Thrombozytenzahl von ≥50 × 109/l zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Nplate darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko aufgrund von erblichen (z.B. Factor V Leiden) oder erworbenen Zuständen (z.B. ATIII Mangel, Antiphospholipid Syndrom) sowie bei Patienten fortgeschrittenen Alters, bei chirurgischen Eingriffen, längerer Bettlägerigkeit, malignen Tumoren, Co-Medikation mit Kontrazeptiva oder Hormon-Ersatztherapie, Obesität und Rauchen geboten.
Fälle von thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich Pfortaderthrombose, wurden bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Romiplostim erhielten, berichtet. Romiplostim sollte in diesen Populationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
Mangelhaftes oder Verlust des Ansprechens auf Nplate
Bei einem mangelhaften oder nur vorübergehenden Ansprechen der Thrombozyten auf Nplate sind die möglichen Ursachen zu untersuchen; unter anderem ist festzustellen, ob neutralisierende Antikörper gegen Nplate oder eine Knochenmarkfibrose vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Nplate sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach vierwöchiger Behandlung mit der höchsten wöchentlichen Dosis von 10 mcg/kg nicht auf einen ausreichend hohen Wert steigt, um klinisch signifikante Blutungen zu vermeiden.
Medikationsfehler
Medikationsfehler einschliesslich Über- und Unterdosierung wurden bei Patienten, die Nplate erhielten, berichtet. Bei einigen pädiatrischen Patienten erfordert die genaue Dosierung einen zusätzlichen Verdünnungsschritt nach der Rekonstitution (siehe «Dosierung/Anwendung»). Über- oder Unterdosierung kann zu übermässig hohen oder tiefen Thrombozytenzahlen führen, welche zu thromboembolischen Ereignissen bzw. Blutungen führen können. Sollte die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, ist Nplate abzusetzen und die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Nplate sollte in Übereinstimmung mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
Maligne Erkrankungen und Progression maligner Erkrankungen
Nplate ist nicht für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie oder Thrombozytopenien mit anderen Ursachen als ITP indiziert. Romiplostim sollte nicht zur Behandlung von Thrombozytopenie infolge einer anderen Krankheit als ITP eingesetzt werden, weil für diese Situation kein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis gezeigt worden ist.
Die durch Nplate angeregte Stimulierung des TPO-Rezeptors auf der Oberfläche von hämatopoetischen Zellen kann das Risiko für hämatologische Malignome erhöhen. In klinischen Studien mit Erwachsenen zur Behandlung von MDS-Patienten mit Romiplostim wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet, und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit MDS-Patienten wurde die Behandlung mit Romiplostim aufgrund einer numerischen Häufung von Krankheitsprogression zu AML und einer Erhöhung zirkulierender Blasten von mehr als 10% bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt wurden, vorzeitig beendet.
Laborüberwachung
Vor und während der Behandlung mit Nplate sowie nach Absetzung des Präparats muss regelmässig das grosse Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich kontrolliert werden. Vor Behandlungsbeginn mit Nplate ist ein Differentialblutbild des peripheren Blutes zu erstellen, um einen Ausgangswert für Zellanomalien der roten und weissen Blutkörperchen zu erhalten. Während der Dosisanpassung von Nplate ist wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich zu erstellen; nach der Ermittlung einer stabilen Dosierung muss dies einmal im Monat erfolgen. Nach Absetzung von Nplate ist mindestens 2 Wochen lang wöchentlich ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie vorhergehende Abschnitte «Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose» und «Verstärkung der Thrombozytopenie nach Absetzen von Nplate»).
Auswirkungen von Romiplostim auf rote und weisse Blutzellen
Veränderungen in den Parametern roter (Abnahme) und weisser (Zunahme) Blutzellen wurden bei ITP-Patienten beobachtet. Eine gleichzeitige Anämie und Leukozytose (innerhalb eines 4-wöchigen Zeitfensters) kann bei Patienten unabhängig vom Splenektomie-Status auftreten. Diese Auswirkungen wurden allerdings häufiger bei Patienten beobachtet, die sich vorher einer Splenektomie unterzogen hatten. Eine Überwachung dieser Parameter sollte bei Patienten, die mit Romiplostim behandelt werden, erwogen werden.