Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX15
Wirkungsmechanismus
Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum, das in vitro einen hemmenden Effekt auf die Aktivität des Enzyms Carboanhydrase zeigt. Bei Einnahme von Zonegran ist es deshalb möglich, dass aufgrund der Carboanhydrase-Hemmung unerwünschte Wirkungen auftreten können, einschliesslich Nierensteinbildung. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt.
Der Wirkungsmechanismus von Zonisamid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch auf spannungsabhängige Natrium- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierte neuronale Entladung, wodurch die Verbreitung von Krampf-Entladungen reduziert wird und eine daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.
Die antikonvulsive Wirkung von Zonisamid wurde in mehreren Modellen bei verschiedenen Spezies mit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zonisamid scheint in diesen Modellen als Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zonisamid verhindert Anfälle nach maximalem Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschliesslich der Verbreitung von Anfällen vom Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam, die ihren Ursprung im Kortex haben.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Monotherapie:
Die klinische Wirksamkeit von Zonisamid zur Monotherapie von fokalen Anfällen mit/ohne sekundärer Generalisierung wurde in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie zur Nichtunterlegenheit mit retardiertem Carbamazepin an 583 Erwachsenen (im Alter von 18 bis 75 Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie über 2 Jahre untersucht. Das Durchschnittsalter der mit Zonisamid behandelten (n=281) Patienten betrug im Median (SD) 37,1 Jahre (16,33). Eingeschlossen wurden Patienten mit im Median 3 fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung im vorangehenden Jahr. 13,2 % (n=37) der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe bzw. 12,7 % (n=38) der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe hatten generalisierte Anfälle ohne eindeutig fokalen Ursprung. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 300 mg Zonisamid und 600 mg Retard-Carbamazepin täglich titriert. Bei Patienten mit einem Anfallsrezidiv wurde die Dosis auf Zonisamid 400 mg (maximal 500 mg) täglich bzw. Retard-Carbamazepin 800 mg (maximal 1'200 mg) täglich erhöht. Patienten, die 26 Wochen anfallsfrei blieben, wurden weitere 26 Wochen mit der jeweiligen Dosis behandelt. Die Patienten erhielten im Median 300 mg Zonisamid täglich bzw. 600 mg Retard-Carbamazepin täglich. Als Primärendpunkt wurde der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 6 Monate und als wichtigster Sekundärendpunkt der Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 12 Monate in der Per Protocol-Population untersucht: 79,4 % der mit Zonisamid behandelten Patienten waren für 6 Monate anfallsfrei verglichen mit 83,7 % der mit Retard-Carbamazepin behandelten Patienten, entsprechend einem Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall) von 4,5 % (-12,2 %; 3 %). Anfallsfrei über 12 Monate blieben 67,6 % der Patienten unter Zonisamid verglichen mit 74,7 % der Patienten unter Retard-Carbamazepin, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,9 % (-17,2 %; 1,5 %). Für die Intention to treat-Population ergaben sich folgende Ergebnisse: Über 6 Monate anfallsfrei waren 69,4 % der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe, verglichen mit 74,7 % der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 6,1 % (-13,6 %; 1,4 %); Über 12 Monate anfallsfrei waren 55,9 % der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe verglichen mit 62,3% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,7 % (-16,1 %; 0,7 %).
Es liegen keine kontrollierten Daten zur Konversion von einer Zusatztherapie zu einer Monotherapie mit Zonisamid vor.
Zusatztherapie für die Behandlung erwachsener und pädiatrischen Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung:
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Zonegran in 4 placebokontrollierten, doppelblinden Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimal täglicher Gabe belegt. Diese Studien zeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zonegran im Zusammenhang steht, mit einer anhaltenden Wirksamkeit bei Dosierungen von 300 bis 500 mg/Tag.
Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 207 Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen belegt. 50 % der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31 % der Patienten auf Placebo hatten eine um mindestens 50 % reduzierte Anfallshäufigkeit während 12 Wochen mit stabiler Dosierung.