Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die laufende antiretrovirale Behandlung weder die HIV-Infektion heilt, noch dass es erwiesen ist, dass sie die Übertragung des HIV verhütet. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher beizubehalten.
Prezista/Ritonavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26. Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Prezista bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Prezista bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Prezista an ältere Patienten Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion, Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Die einmal tägliche Gabe von 150 mg Cobicistat mit 800 mg Darunavir erhöht die systemische Exposition von Darunavir auf ähnliche Weise wie Ritonavir. Prezista sollte daher ausschliesslich in der Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu ändern.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit Prezista unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10,3% der mit Prezista/Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0,5% mit Prezista/Ritonavir behandelten Patienten.
Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei vorbehandelten Patienten, die Prezista/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die mit Prezista/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne Prezista/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu Therapieabbrüchen.
Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Prezista sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit einer bekannten Sulfonamidallergie eingesetzt werden. In klinischen Studien mit Prezista/Ritonavir war die Häufigkeit und der Schweregrad eines Hautausschlags bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Sulfonamidallergie vergleichbar.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Leberfunktionsstörung
Zur Anwendung von Prezista bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Prezista sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Hepatotoxizität
Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter Prezista/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten berichtet, die eine Kombinationstherapie mit Prezista/Ritonavir erhielten.
Patienten mit vorbestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer und potentiell tödlicher Wirkungen auf die Leber.
Vor dem Beginn einer Therapie mit Prezista sollen angemessene Labortests durchgeführt werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Prezista-Behandlung.
Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei Patienten, die Prezista einnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
Nierenfunktionsstörung
Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir, Cobicistat und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Nierenfunktionsstörungen).
Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.
Hämophile Patienten
Von Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren (PI) behandelt wurden, liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen vor, darunter auch spontane Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose). Manchen Patienten wurde eine Zusatzdosis Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der Fälle wurde die Behandlung mit den PI fortgesetzt oder nach dem Absetzen erneut eingeleitet. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, wenn auch der Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit verstärkter Blutungen aufmerksam gemacht werden.
In vergleichenden Studien zeigte Prezista/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.
Metabolische Störungen
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Osteonekrose
Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zur Zeit der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten und zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlimmerung der Symptome führen. Solche Reaktionen wurden meistens in den ersten Wochen oder Monaten nach der Einleitung einer antiretroviralen Therapie beobachtet. Relevante Beispiele dafür sind Cytomegalovirus Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und gegebenenfalls sollte eine Behandlung eingeleitet werden.
Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis, wurden im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Darunavir, Cobicistat und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren. Die gleichzeitige Gabe von Prezista und Cobicistat oder Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Darunavir, Ritonavir und Cobicistat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat erhöhen, wodurch die Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat gesenkt würde. Mit Cobicistat geboostertes Darunavir ist gegenüber einer CYP3A-Induktion empfindlicher als mit Ritonavir geboostertes Darunavir (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat führen (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Prezista/Cobicistat oder Prezista/Ritonavir mit Arzneimitteln, die einen oder mehrere über CYP3A gebildete aktive Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zu einem Verlust von deren therapeutischer Wirksamkeit kommen kann (siehe «Interaktionen»).
Hilfsstoffe
Prezista-Filmtabletten 600 mg enthalten Gelborange S (E110, einen Azofarbstoff), der eine allergische Reaktion hervorrufen kann.
Prezista orale Suspension enthält den Hilfsstoff Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219), der allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen kann.
Prezista orale Suspension enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».