Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF11
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Telbivudin ist ein synthetisches Thymidinnukleosid-Analogon mit Aktivität gegen die HBV DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 h besitzt. Telbivudin-5'-Triphosphat hemmt die HBV DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) durch Kompetition um das natürliche Substrat Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-Triphosphat in die virale DNA führt zur Termination der DNA-Kette, was in der Hemmung der HBV-Replikation resultiert. Telbivudin ist ein Inhibitor der Synthese sowohl des ersten HBV Stranges (EC50=0.4-1.3 µM) als auch des zweiten Stranges (EC50=0.12-0.24 µM) und zeigt eine deutliche Präferenz für die Hemmung der Produktion des zweiten Stranges. Im Gegensatz dazu hemmte Telbivudin-5'-Triphosphat in Konzentrationen von bis zu 100 µM die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β oder γ nicht. In Assays in Bezug auf menschliche mitochondriale Struktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin keine sichtbare toxische Wirkung in Konzentrationen von bis zu 10 µM und erhöhte die Milchsäureproduktion in vitro nicht.
Die in vitro antivirale Aktivität von Telbivudin wurde in der HBV-exprimierenden menschlichen Hepatom-Zelllinie 2.2.15 sowie in primären Entenhepatozyten, die mit Enten- Hepatitis B Viren (DHBV) infiziert worden waren, untersucht. Die Konzentration von Telbivudin, die die virale Synthese in beiden Systemen wirksam zu 50% hemmte (EC50), betrug ca. 0.2 µM. Die antivirale Aktivität von Telbivudin ist spezifisch gegenüber Hepatitis B Viren und verwandten Hepadnaviren. Gegen zahlreiche andere RNA- und DNA-Viren, einschliesslich des menschlichen Immunodefizienz-Virus (HIV) Typ 1 (EC50 Wert >200 µM), wurde keine Aktivität festgestellt. Die in vitro Daten, welche keine Aktivität von Telbivudin gegen HIV zeigen, benötigen klinische Evaluierung.
In 4- und 12-wöchigen Studien mit Hepadnavirus-infizierten Waldmurmeltieren (Marmota monax), ein gängiges Tiermodell für HBV, verminderte Telbivudin die viralen DNA-Mengen signifikant. Innerhalb von 28 d, bei oralen Dosen von 10 mg/kg/d, nahmen die viralen DNA-Spiegel im Serum um 8 log10 auf nicht nachweisbare Mengen (<300 Kopien/ml mittels PCR) ab. Nach dem Absetzen von Telbivudin kam es innerhalb von 4 Wochen zu einem viralen Rebound. Wenn Telbivudin Waldmurmeltieren während 12 Wochen oral in niedrigeren Dosen verabreicht wurde (1 mg/kg/D), wurde eine Abnahme der Virenlast um mind. 6 log10 in allen Telbivudin-behandelten Tieren beobachtet.
In vitro-Resistenz
Die Aktivität von Telbivudin wurde in zell-basierten Assays gegen eine Anzahl von genomischen Varianten von HBV im Zusammenhang mit Lamivudin und Adefovir Resistenz bei HBV-infizierten Patienten untersucht. Die Mutation M204V ist eine Intermediärstufe, die zur Entstehung des Lamivudin-resistenten Stammes L180M/M204V führt. Die Aktivitität von Telbivudin war um mindestens 1'049-fach reduziert gegenüber Lamivudin-resistenten HBV-Stämmen mit der M204I Mutante oder der Doppelmutante L180M/M204V in auf Zellen basierenden Versuchen.
In Zellkulturen zeigte Telbivudin eine 2-fach erhöhte Aktivität gegenüber HBV mit der N236T-Mutation und eine Wild-Type-Aktivität gegen HBV mit der A181T-Mutation, den häufigsten Adefovir-resistenten Mutationen bei HBV-infizierten Patienten.
Bei HIV-1-infizierten Patienten können Nukleosid-Analoge wie Lamivudin und Entecavir YMDD-basierte (M184V) HIV arzneimittelresistente Stämme induzieren. In Zellkulturen zeigt Telbivudin keine Aktivität gegen HIV-1. Die in vitro Daten, welche keine Aktivität von Telbivudin gegen HIV zeigen, benötigen klinische Evaluierung.
Klinische Erfahrung mit Telbivudin in HIV infizierten oder HIV/HBV co-infizierten Patienten gibt es nicht.
Klinische Wirksamkeit
Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung (104 Wochen) mit Telbivudin wurden in zwei aktiv-kontrollierten klinischen Studien an 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung untersucht (007 GLOBE und NV-02B-015). Die Patienten waren 16 Jahre oder älter, litten unter chronischer, durch Leberbiopsie nachgewiesener Hepatitis B, hatten Anzeichen einer HBV-Infektion mit viraler Replikation (HBsAg-positiv, HBeAg-positiv oder HBeAg-negativ, HBV-DNA nachweisbar mittels PCR-Assay) und hatten ≥1.3-fach über dem oberen Normalwert (Upper limit of normal, ULN) erhöhte ALT-Werte.
Patienten, die Evidenzen einer Leberdekompensation oder einer Co-Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV), dem Hepatitis D Virus (HDV) oder mit HIV hatten, wurden von den Studien ausgeschlossen.
Studie 007 «GLOBE»
Bei der 007 «GLOBE»-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 1'367 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat. Nachdem alle Patienten die 52. Woche erreicht hatten, wurde die primäre Datenanalyse durchgeführt.
HBeAg-positive Patienten: Das mittlere Alter der Patienten lag bei 32 Jahren, 74% waren männlich, 82% waren Asiaten, 12% waren Kaukasier und 6% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay bestimmt, betrug 9.52 log10 Kopien/ml und die mittlere Serum-ALT lag bei ca. 153 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 86% der Patienten auswertbar.
HBeAg-negative Patienten: Das mittlere Alter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% waren Männer, 65% waren Asiaten, 23% waren Kaukasier und 11% hatten früher eine Behandlung mit alpha-Interferon erhalten. Bei Baseline hatten die Patienten einen mittleren Knodell Necroinflammatory Score von ≥7, die mittlere Serum HBV DNA, mittels Roche COBAS Amplicor® PCR Assay gemessen, betrug 7.54 log10 Kopien/ml und der mittlere Serumspiegel von ALT lag bei ca. 140 IE/l. Prä- und Post-Leberbiopsieproben waren für 92% der Patienten auswertbar.
007 GLOBE - Klinische Resultate in Woche 52 und 104
Die klinischen und virologischen Wirksamkeitsparameter wurden in der Studie 007 für die HBeAg-positive und die HBeAg-negative Patientenpopulationen separat ausgewertet. Der primäre Endpunkt, das therapeutische Ansprechen auf die Behandlung in Woche 52 ist ein kombinierter, serologischer Endpunkt, definiert als eine Suppression der HBV DNA auf <5 log10 Kopien/ml und eines Verlustes des Serum HBeAg (bei HBeAg-positiven Patienten) oder einer Normalisierung von ALT (bei HBeAg-negativen Patienten). Zu den sekundären Zielparametern gehörten die histologische Reaktion, die Normalisierung der ALT und verschiedene Endpunkte der antiviralen Wirksamkeit.
Nach 52 Wochen war bei HBeAg-positiven Patienten Telbivudin dem Lamivudin in Bezug auf das therapeutische Ansprechen (75% vs. 67% Responders; 95.68% CI*: 2.4, 14.2; p=0.0047) überlegen. Bei HBeAg-negativen Patienten konnte für Telbivudin Non-inferiority vs. Lamivudin nachgewiesen werden (75% vs. 77% Responders; 95% CI*: -10.6, 5.7; p=0.6187). Zusätzlich sind in Tabelle 4 ausgewählte virologische, biochemische und serologische Messwerte zusammengestellt. In HBeAg-positiven wie auch in HBeAg-negativen Patientenpopulationen war Telbivudin dem Lamivudin in Bezug auf die antivirale Wirksamkeit, gemessen anhand der HBV DNA Suppression, überlegen. Telbivudin zeigte bereits in Woche 12 bei HBeAg-positiven Patienten (p=0.0157) und in Woche 8 bei HBeAg-negativen Patienten (p=0.0242) eine grössere Reduktion der Viruslast als Lamivudin.
*: 2-sided Control Intervals (CI) for the treatment difference (telbivudine-lamivudine)
Tabelle 4: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte in Woche 52 und 104 (Studie 007 GLOBE)

Telbivudin war Lamivudin bei HBeAg-positiven Patienten in Bezug auf den wichtigsten sekundären Endpunkt, des histologisch nachgewiesenen Therapieerfolges, überlegen, wie in Tabelle 5 dargestellt ist. Bei HBeAg-negativen Patienten konnte für Telbivudin vs. Lamivudin Non-inferiority in Bezug auf die histologische Antwort nachgewiesen werden.
Tabelle 5: Histologische Verbesserung und Veränderung des Ishak Fibrose Score in Woche 52 (007 GLOBE-Studie)

1 Patienten mit ≥1 Dosis Studienmedikament mit auswertbaren Leberbiopsien bei Baseline und einem Knodell Index für die histologische Aktivität (HAI) von >3 bei Baseline
2 Histologische Antwort definiert als ≥2 Punkte Abnahme des Knodell Necroinflammatory Score ab Baseline ohne Verschlechterung des Knodell Fibrose Scores
3 Für den Ishak Fibrose Score ist Verbesserung definiert als ≥1 Punkt Reduktion des Ishak Fibrose Scores ab Baseline bis Woche 52
*p=0.0024
007 GLOBE – Subpopulation in Bezug auf Baselinecharakterisiken und Woche 24 HBV DNA, ohne Patienten mit nachweisbarer HBV DNA nach 2 Jahren
Patienten, die in Woche 24 nicht-nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen hatten, hatten eine grössere Wahrscheinlichkeit, nach einem und zwei Jahren e-Antigen-Serokonversion, nicht-nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen, normalisierte ALT-Werte und minimalisierte Resistenz aufzuweisen.
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten der 007-GLOBE Studie (n=680) nach Baseline-Faktoren (HBV DNA <9 log10 Kopien/ml und ALT ≥2x ULN für HBeAg positive; HBV DNA <7 log10 Kopien/ml für HBeAg negative Patienten) ermittelt, wobei nur Patienten mit nicht nachweisbaren Serum DNA HBV Raten nach Woche 24 und nach 2 Jahren berücksichtigt wurden. Bei Woche 52 waren die nicht nachweisbaren Serum HBV DNA Raten bei 96.5% für HBeAg negative und bei 97.7% für HBeAg positive Patienten; in Woche 104 bei 90.4% für HBeAg negative und bei 92.9% für HBeAg positive Patienten (Tabelle 6).
Tabelle 6: Wirksamkeits-Ansprechraten und Resistenzraten in Woche 52 und 104 nach Baseline-Faktoren und Ansprechen unter Behandlung in Woche 24 (007 GLOBE)

1 HBeAg-positive Patienten mit Baseline HBV DNA <9 log10 Kopien/ml, Baseline ALT ≥2x ULN und nicht nachweisbarer HBV DNA in Behandlungswoche 24
2 HBeAg-negative Patienten mit Baseline HBV DNA <7 log10 Kopien/ml und nicht nachweisbarer HBV DNA in Woche 24.
3 Beinhaltet Patienten mit nicht nachweisbarer HBV DNA zu Beginn von Jahr 2.
Studie NV-02B-015
Die Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der GLOBE (NV-02B-007) Studie wurden von der Studie NV-02B-015 bestätigt. Bei der Studie NV-02B-015 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie, welche über einen Zeitraum von 104 Wochen einmal täglich 600 mg Telbivudin mit einmal täglich 100 mg Lamivudin zur Behandlung von 332 HBeAg-positiven und HBeAg-negativen chinesischen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und mit chronischer Hepatitis B ohne vorherige Nukleosid-Behandlung verglichen hat (Zusammengefasst in Tabelle 7).
Tabelle 7: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte und therapeutisches Ansprechen in Woche 52 und 104 (Studie NV-02B-015)

Studie CLDT600A2303 - Klinische Resultate bis Woche 208
Bei der Studie CLDT600A2303 handelt es sich um eine offene 104-wöchige Verlängerungsstudie bis zu 208 Wochen mit kontinuierlicher Telbivudin-Behandlung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, welche vorhergehend in Studie 007 GLOBE oder NV-02B-015 behandelt wurden. Es wurde eine Untergruppe von 502 Patienten ausgewertet (293 HBeAg-positive und 209 HBeAg-negative Patienten, ausgenommen solche mit virologischem Durchbruch und bestätigter genotypischer Resistenz bei Studienantritt in CLDT600A2303). In Woche 156 und 208 hatten die meisten Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Konzentrationen (<300 Kopien/ml) und normalisierte ALT. Patienten mit nicht nachweisbaren HBV-DNA-Konzentrationen in Woche 24 hatten bessere Resultate in Woche 156 und 208 (s. Tabelle 8).
Tabelle 8: Virologische, biochemische und serologische Endpunkte bis Woche 208 (Studie CLDT600A2303)

Ansprechen gemäss Leberhistologie – Studie CLDT600ACN04E1
In der Studie CLDT600ACN04E1 wurden 57 Patienten, von denen jeweils zwei Leberbiopsien vorlagen, d.h. eine vom Baseline-Zeitpunkt und eine nach 5 Jahren Behandlung mit Telbivudin, auf Veränderungen der Leberhistologie untersucht. Der Knodell Necroinflammatory Score und der Ishak-Fibrose-Score zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Baseline (s. Tabelle 9). Nach Behandlung wiesen 98.2% der Patienten keine bzw. eine minimale Nekroinflammation in der Leber auf (Knodell-Necroinflammatory-Score ≤3), und 84.2% der Patienten hatten keine oder minimale Leberfibrose (Ishak-Fibrose Score ≤1).
Tabelle 9: Verbesserung der Leberhistologie bei Patienten nach 5 Jahren Behandlung mit Telbivudin

Dauer des Ansprechens nach Behandlungsstopp – Studie CLDT600A2303
Die Studie CLDT600A2303 beinhaltete Nachuntersuchungen nach Behandlungsstopp bei 59 HBeAg-positiven Patienten der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015. Diese Patienten hatten eine mindestens 52 Wochen dauernde Behandlung mit Telbivudin beendet und wiesen bei der letzten Visite unter Behandlung seit mindestens 24 Wochen eine HBeAg-Abnahme mit HBV-DNA Konzentrationen <5 log10 Kopien/ml auf. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Nach einer mittleren Nachuntersuchungsdauer ohne Behandlung von 120 Wochen zeigte die Mehrheit der Patienten eine anhaltende HBeAg-Abnahme (83.03%) und eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79.2%). Patienten mit anhaltender HBeAg-Serokonversion wiesen einen durchschnittlichen HBV-DNA Wert von 3.3 log10 Kopien/ml; und 73.7% hatten einen HBV-DNA Wert von <4 log10 Kopien/ml.
Glomeruläre Filtrations-Rate (GFR) – Studien 007 GLOBE und CLDT600A2303
Die Auswertung der Daten zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) aus Studie 007 GLOBE und Studie CLDT600A2303 ergab keine Nierentoxizität unter der Behandlung mit Telbivudin. Die Nierenfunktion verbesserte sich im Verlauf der 104 Wochen dauernden Behandlung mit Telbivudin stetig, insbesondere erhöhte sich bei einer Mehrheit (72.3%, 185/256) der Patienten die glomuläre Filtrationsrate von 60 bis 90 ml/min zum Baseline-Zeitpunkt auf >90 ml/min/1.73 m2, keiner dieser Patienten erfuhr eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf eine glomuläre Filtrationsrate <60 ml/min/1.73 m2. Die glomuläre Filtrationsrate gemäss MDRD erhöhte sich um 11.3 ml/min/1.73 m2 nach 104 Wochen der Behandlung mit Sebivo. Die Verbesserung der Nierenfunktion setzte sich bei den Patienten in der Studie CLDT600A2303 in Woche 208 mit einer durchschnittlichen Erhöhung von 14.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber Baseline fort.
Klinische Resistenz
Kumulative genotypische Resistenzraten – NV-02B-007 (GLOBE) und CLDT600A2303
Die originale Analyse für die kumulative genotypische Resistenz bei Woche 104 und 208 basiert auf Patienten, welche die Behandlung bis zum 4 Jahr fortsetzten, unabhängig der HBV DNA Level. Von den ursprünglich 680 Telbivudin-behandelten Patienten der 007-GLOBE Studie wurden 517 (76%) in der CLDT600A2303 Studie eingeschlossen und bis zur Woche 208 weiter mit Telbivudin behandelt. Von diesen 517 Patienten zeigten 159 Patienten (HBeAg-positiv=135, HBeAg-negativ=24) nachweisbare HBV DNA.
Die kumulativen genotypischen Raten bei Woche 104 lagen bei 25.1% (115/458) für HBeAg-positive und bei 10.8% (24/222) für HBeAg-negative Patienten.
In der gesamten Population betrugen die kumulativen genotypischen Raten im 4 Jahr 40.8% (131/321) für HBeAg-positive und bei 18.9% (37/196) für HBeAg-negative Patienten.
Die kumulativen genotypischen Resistenzraten bis Woche 208 wurden für die Studie CLDT600A2303 berechnet, wobei die Patienten mit nachweisbarer HBV DNA zu Beginn von Jahr 2, 3 und 4 ausgeschlossen wurden. In dieser Analyse betrugen die kumulativen Resistenzraten im 4 Jahr 22.3% für HBeAg-positive und bei 16.0% für HBeAg-negative Patienten.
Unter den Patienten mit viralem Ausbruch bis Woche 104 in der NV-02B-007 GLOBE Studie war die Resistenzrate tiefer in Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24 als bei Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24. In HBeAg-positiven Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24 betrug die Resistenz 1% (3/203) in Woche 48 und 9% (18/203) in Woche 104, während in Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml die Resistenz 8% (20/247) in Woche 48 und 39% (97/247) in Woche 104 lag. In HBeAg-negativen Patienten mit <300 HBV-DNA Kopien/ml in Woche 24, war die Resistenz 0% (0/177) in Woche 48 und 5% (9/177) in Woche 104, während in Patienten mit ≥300 HBV-DNA Kopien/ml die Resistenz 11% (5/44) in Woche 48 und 34% (15/44) in Woche 104 betrug.
Genotypisches Mutationsmuster
In der Phase III Studie für die weltweite Registrierung (007 GLOBE-Studie) erreichten 55.7% (255/458) der nicht vorgängig behandelten HBeAg-positiven und 82.0% (182/222) der nicht vorgängig behandelten HBeAg-negativen Patienten unter Behandlung mit Telbivudin 600 mg einmal täglich in Woche 104 nicht nachweisbare Serumspiegel von HBV-DNA (<300 Kopien/ml).
Eine Genotyp-Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit HBV-DNA ≥1'000 Kopien/ml zeigte, dass die primäre mit Telbivudin-Resistenz assoziierte Mutation rtM204I häufig mit den Mutationen rtL180M und rtL80I/V, selten mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V in Verbindung war. Baseline-Faktoren, die mit der Entwicklung einer genotypischen Arzneimittelresistenz auf Telbivudin in Verbindung gebracht wurden, umfassten Lamivudin-Behandlung, höhere HBV-DNA-Werte bei Baseline, niedrigere Serum-ALT-Werte bei Baseline sowie erhöhtes Körpergewicht/BMI. Zu den unter der Behandlung in Woche 24 aufgetretenen Parametern, die das Aufkommen eines resistenten Virus in Woche 104 vorhersagten, gehörten HBV-DNA >300 Kopien/ml und erhöhte ALT-Werte im Serum.
Die genotypische Analyse von mit Telbivudin behandelten Patienten in Woche 208 (CLDT600A2303) zeigte keine neuen Mutationen.
Kreuzresistenz
Bei HBV-Nukleosidanalogen sind Kreuzresistenzen beobachtet worden. Tests in Zellkulturen zeigten, dass Lamivudin-resistente HBV-Stämme mit der Mutation rtM204I oder der Doppelmutation rtL180M/rtM204V eine mehr als 1'000-fach reduzierte Empfindlichkeit auf Telbivudin aufwiesen. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen bei rtN236T und A181V wiesen in Zellkulturen eine 0.5-fache bzw. 1.0-fache Änderung der Empfindlichkeit auf Telbivudin auf. Substitution bei rtA194T ergab eine 0.99-fache Änderung der Empfindlichkeit auf Telbivudin in Zellkulturen. Die sehr ähnlichen IC50-Werte für Telvibudin und Lamivudin gegenüber diesen Mutanten in in-vitro Studien lassen bei Patienten mit etablierter Lamivudin-Resistenz keine Wirksamkeit von Telbivudin erwarten. Solche Patienten sollten daher bis zum Vorliegen weiterer klinischer Daten nur im Rahmen einer gut kontrollierten klinischen Studie mit Telbivudin behandelt werden.
Transiente ALT-Anstiege
In den gepoolten 007 GLOBE- und NV-02B-015 Studien war die Inzidenz von transienten Alaninaminotransferase-Anstiegen (ALT) in den Telbivudin- und Lamivudin-Behandlungsarmen in den ersten 6 Behandlungsmonaten vergleichbar, jedoch nach Woche 24 niedriger unter Telbivudin (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Herzsicherheit
Es bestehen keine Hinweise auf eine Kardiotoxizität von Telbivudin. In einem in vitro hERG Modell erwies sich Telbivudin in Konzentrationen bis zu 10'000 µM als negativ. In einer entsprechenden klinischen Studie über QTc-Verlängerungen bei gesunden Probanden zeigte Telbivudin nach multiplen Tagesdosen bis zu 1'800 mg keine Wirkung auf das QT-Intervall oder andere Parameter des Elektrokardiogramms.