AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Doxazosinum ut Doxazosini mesilas.
Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtabletten zu 4 mg und 8 mg Doxazosin als Doxazosinmesilat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie leichten und mässigen Grades.

Dosierung/Anwendung

Die Mehrheit der Patienten ist mit 4 mg einmal täglich eingestellt. Die volle Wirksamkeit stellt sich nach bis zu 4-wöchiger Therapie ein.
Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosierung bis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die maximale empfohlene Dosierung beträgt 8 mg pro Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz: Da die Pharmakokinetik von Doxazosin durch eine Niereninsuffizienz nicht beeinflusst wird und da keine Beobachtungen vorliegen, dass Doxazosin eine bestehende Niereninsuffizienz verschlechtert, kann Doxazosin-CIMEX bei diesen Patienten in der üblichen Dosis verabreicht werden.
Leberinsuffizienz: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Ältere Patienten: Die übliche Dosierung für Erwachsene wird empfohlen.
Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxazosin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Korrekte Art der Einnahme
Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass Doxazosin-CIMEX Tabletten mit einer genügenden Menge Flüssigkeit ganz geschluckt werden sollen. Die Tabletten dürfen nicht gekaut, geteilt und zerstossen werden.

Kontraindikationen

Doxazosin-Cimex ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Chinazoline oder auf andere Inhaltsstoffe sowie bei Patienten mit gastrointestinalen Verschlusskrankheiten, Oesophagusverschluss oder jeder Erkrankung mit verkleinertem Lumen des Gastrointestinal­trakts in der Anamnese kontraindiziert.
Über seltene Fälle von obstruktiven Symptomen bei Patienten mit bekannter gastro-intestinaler Striktur wurde im Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel in dieser nicht deformierbaren Formulierung mit verzögerter Freisetzung berichtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Zusammenhang mit den alpha-blockierenden Eigenschaften von Doxazosin kann es, speziell am Anfang der Therapie, bei Lagewechsel zu einem Blutdruckabfall kommen, der sich in Form von Schwindel und Schwächegefühl oder selten als Bewusstseinsverlust (Synkope) manifestiert. Es entspricht daher einem umsichtigen ärztlichen Handeln, den Blutdruck zu Beginn der Therapie zu beobachten, um das Risiko von Blutdruckabfällen bei Lagewechsel zu minimieren. Der Patient sollte angewiesen werden, zu Beginn der Doxazosin-Therapie Situationen zu meiden, bei denen Schwindel und Schwächegefühl zu einem Verletzungsrisiko führen könnten.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzbeschwerden
Wie bei allen anderen vasodilatatorisch wirkenden Antihypertonika ohnehin üblich, sollte Doxazosin bei Patienten mit folgenden akuten Herzbeschwerden vorsichtig eingesetzt werden:
Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappenstenose.
High-Output-Herzinsuffizienz.
Rechtsherzinsuffizienz durch Lungenembolie oder Herzbeutelerguss.
Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmässige Kontrolle der Herzfunktion erfolgen.

Leberinsuffizienz
Wie alle Arzneimittel, welche vollständig durch die Leber metabolisiert werden, soll Doxazosin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Da nur limitierte Daten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden sind, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

PDE5-Inhibitoren
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Doxazosin und einem PDE5-Inhibitor (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) ist Vorsicht geboten, da die gleichzeitige Einnahme bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen kann. Mit Doxazosin-CIMEX wurden keine Studien durchgeführt.

Anwendung bei Patienten bei Katarakt-Operationen
Das intraoperative Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) wurde bei Katarakt-Operationen bei einigen Patienten beobachtet, welche mit alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten behandelt werden oder kürzlich behandelt wurden. Da IFIS das Risiko für Komplikationen während der Operation erhöhen kann, sollte die gleichzeitige oder kürzlich erfolgte Anwendung von alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten dem operierenden Augenarzt vorgängig mitgeteilt werden.

Interaktionen

Doxazosin-CIMEX verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Beta-Blockern, Diuretika, Calcium-Antagonisten und ACE-Hemmern.
Aus in vitro Studien mit menschlichem Plasma geht hervor, dass Doxazosin-CIMEX keinen Effekt auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Warfarin oder Indometacin hat.
Gemäss klinischer Erfahrung treten bei gleichzeitiger Einnahme von Doxazosin-CIMEX und Thiazid-Diuretika, Furosemid, Beta-Blockern, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika oder Antikoagulantien unerwünschte Arzneimittelinteraktionen nicht häufiger auf.
Es liegen nur beschränkte Daten über den Einfluss auf Arzneimittel, welche den Lebermetabolismus beeinflussen (z.B. Cimetidin), vor.
Die gleichzeitige Einnahme von Doxazosin und einem PDE5-Inhibitor (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Doxazosin-CIMEX wurden keine Studien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren zeigten keinen teratogenen Effekt von Doxazosin.
Eine reduzierte Überlebensrate der Föten wurde bei Tieren mit extrem hohen Dosen beobachtet. Die Dosen waren etwa dreihundert mal höher als die empfohlenen maximalen Dosen beim Menschen. Da keine kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vorliegen, ist die Unbedenklichkeit von Doxazosin-CIMEX während der Schwangerschaft nicht nachgewiesen. Unter diesen Umständen soll Doxazosin-CIMEX während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Tierstudien haben gezeigt, dass Doxazosin in der Muttermilch akkumuliert. Da nicht bekannt ist, ob Doxazosin-CIMEX beim Menschen in die Muttermilch übergeht, soll vor einer Doxazosin-CIMEX-Therapie abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zu Aktivitäten wie das Bedienen von Maschinen oder das Lenken von Fahrzeugen kann eingeschränkt sein, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Doxazosin.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Doxazosin-CIMEX sind Kopfschmerzen und Schwindel.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden unabhängig von der Kausalität in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Doxazosin-CIMEX oder nach Markteinführung ( kursiv dargestellt) beobachtet oder sind von klinischem Interesse.

Infektionen
Gelegentlich: Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion.

Blut- und Lymphsystem
Es wurde berichtet über Leukopenie und Thrombozytopenie.

Immunsystem
Gelegentlich: Allergische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gicht.
Es wurde zudem berichtet über Anorexie.

Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Depression, Schlaflosigkeit.
Es wurde zudem berichtet über Ängstlichkeit, Nervosität und Agitation.

Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Schläfrigkeit.
Es wurde zudem berichtet über Parästhesie, lageabhängigen Schwindel, Hypästhesie, Synkope, Tremor und cerebrovaskuläre Zwischenfälle (Schlaganfall, Hirndurchblutungsstörungen).

Augen
Gelegentlich: Konjunktivitis.
Es wurde zudem berichtet über verschwommenes Sehen und intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ohr und Innenohr
Häufig: Vertigo.
Gelegentlich: Tinnitus.

Herz
Häufig: Palpitation, Tachykardia.
Gelegentlich: Angina pectoris.
Es wurde zudem berichtet über Myokardinfarkt, Arrhythmien und Bradykardie.

Gefässe
Häufig: Orthostatische Hypotonie.
Es wurde zudem berichtet über Hypotonie und Gesichtsröte.

Atmungsorgane
Häufig: Bronchitis, Husten.
Gelegentlich: Dyspnoe, Epistaxis, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis.
Es wurde zudem berichtet über Verschlechterung eines vorbestehenden Bronchospasmus.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Dyspepsie, Gastroenteritis, Diarrhö, duodenale Ulcusblutung, Gastritis, Glossitis, Flatulenz.
Es wurde zudem berichtet über Obstipation.

Leber und Galle
Es wurde berichtet über Cholestase, Hepatitis, Gelbsucht und abnorme Leberfunktionstests.

Haut
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: Ausschlag, Schwitzen.
Es wurde zudem berichtet über Alopezie, Purpura und Urtikaria.

Muskelskelettsystem
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie.
Gelegentlich: Tenosynovitis, Arthralgie.
Es wurde zudem berichtet über Muskelkrämpfe und Muskelschwäche.

Nieren und Harnwege
Häufig: Zystitis, Harninkontinenz.
Gelegentlich: Dysurie.
Es wurde zudem berichtet über Polyurie, Hämaturie, Miktionsbeschwerden, Harndrang und Nykturie.

Reproduktionssystem und Brust
Es wurde berichtet über Gynäkomastie, Impotenz, Priapismus und retrograde Ejakulation.

Allgemeine Störungen
Häufig: Schwäche, periphere Ödeme, Brustschmerzen.
Es wurde zudem berichtet über Müdigkeit, Unwohlsein, Schmerzen und Gewichtszunahme.
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden mit normal freisetzenden Doxazosin-Tabletten mit einmal täglicher Verabreichung von 1–16 mg beobachtet: Erhöhter Muskeltonus (Fingersteifigkeit), Erbrechen, Arthritis, periphere Ischämie, Ataxie, Bewegungsstörungen, Lymphadenopathie und Polyurie.

Überdosierung

Führt eine Überdosierung zur Hypotonie, sollte der Patient sofort niedergelegt und in Kopftieflage gebracht werden. Weitere unterstützende Massnahmen sollen der individuellen Symptomatik entsprechend durchgeführt werden. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Doxazosin ist eine Dialyse nicht angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02CA04
Die Verabreichung von Doxazosin-CIMEX an Hypertoniker bewirkt aufgrund der Senkung des systemischen Gefässwiderstandes eine klinisch signifikante Blutdruckreduktion. Doxazosin-CIMEX wirkt durch die selektive und kompetitive Blockade der postsynaptischen alpha-1-Adrenorezeptoren gefässdilatierend. Die einmalige tägliche Verabreichung von Doxazosin-CIMEX gewährleistet eine klinisch signifikante Blutdrucksenkung über 24 Stunden.
Die Mehrheit der Patienten kann mit der Initialdosis von 4 mg Doxazosin-CIMEX kontrolliert werden. Bei Hypertonikern senkt Doxazosin-CIMEX den Blutdruck im gleichen Masse sowohl im Sitzen als auch im Stehen.
Bei Langzeittherapie mit Doxazosin-CIMEX wurde eine konstante Ansprechrate beobachtet.
Es konnte gezeigt werden, dass sich unter Doxazosin die linksventrikuläre Hypertrophie zurückbildet, die Thrombozytenaggregation gehemmt wird und die Wirkung des Gewebe-Plasminogens gesteigert wird.
Resultate aus klinischen Studien weisen zusätzlich darauf hin, dass Doxazosin die Insulinsensitivität bei hypertensiven, leicht diabetischen Patienten signifikant verbessert.

Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien mit dem Wirkstoff von Doxazosin-CIMEX bei mehrheitlich normocholesterinämischen Patienten haben gezeigt, dass Doxazosin einen günstigen Einfluss auf die Blutlipide ausübt, mittels einer leichten aber signifikanten Erhöhung des HDL-Gesamt-Cholesterin-Quotienten und einer leichten aber signifikanten Senkung des LDL- und Gesamt-Cholesterins. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist unklar.
Es hat sich gezeigt, dass die normalen Doxazosin Tabletten bei essentiellen Hypertonikern keine unerwünschten Wirkungen auf den Metabolismus von Blutglucose und Harnsäure nach sich ziehen und sich zur Behandlung bei Patienten mit gutartiger Prostatahyperplasie eignen.
In einer vergleichenden kontrollierten klinischen Studie an Hypertonikern zeigte sich, dass die Behandlung mit herkömmlichen Doxazosin Tabletten mit einer nicht-signifikanten Verbesserung der erektilen Dysfunktion einherging (7 von 8 Patienten). Zusätzlich berichteten die Patienten, welche Doxazosin Tabletten erhielten, über weniger neue Fälle von erektiler Dysfunktion als die Patienten, welche andere Antihypertensiva erhielten.
In einer in-vitro Studie konnten die antioxidativen Eigenschaften der 6’- und 7’-Hydoxy-Metaboliten von Doxazosin in einer Konzentration von 5 µmol/Liter gezeigt werden.
Es sind jedoch nur limitierte publizierte PMS Daten betreffend die Wirksamkeit von Doxazosin-CIMEX bei älteren Patienten vorhanden.

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen wird Doxazosin-CIMEX gut resorbiert. Maximale Blutspiegel werden etwa 8 bis 9 Stunden nach der Einnahme von Doxazosin-CIMEX Tabletten erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen nach der selben Dosis betragen bei Doxazosin-CIMEX etwa einen Drittel der bei herkömmlichen Tabletten. Die minimalen Spiegel nach 24 Stunden sind jedoch etwa gleich. Die pharmakokinetischen Charakteristika von Doxazosin-CIMEX führen zu einem ausgeglichenen Plasmaprofil.
Die Bioverfügbarkeit der Tablette mit normaler Wirkstofffreisetzung beträgt etwa 65%. Nach sieben Tagen mit täglicher Einnahme von 4 oder 8 mg Doxazosin wird der steady-state erreicht.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Doxazosin beträgt 0,97 l/kg. Die Bindung an die Plasma-Proteine beträgt 98%. Doxazosin durchdringt die Plazenta-Schranke. Studien bei säugenden Ratten haben gezeigt, dass Doxazosin in die Milch der Tiere übergeht. Es ist indessen nicht bekannt, ob Doxazosin in die menschliche Muttermilch übergeht.

Metabolismus
In der Leber unterliegt Doxazosin einer intensiven Biotransformation. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich durch O-Demethylierung des Chinazolins oder Hydroxylierung des Benzodioxans. Die so entstehenden Metaboliten (ca. 65%) werden hauptsächlich mit den Faeces ausgeschieden.

Elimination
Die Plasmaausscheidung ist biphasisch, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 22 Stunden, welche eine einmal tägliche Verabreichung gestattet. Weniger als 5% der verabreichten Dosis werden renal unverändert ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Studien an älteren Patienten zeigten keine signifikante Beeinflussung von Doxazosin-CIMEX im Vergleich zu jüngeren Patienten. Ebenfalls keine wesentliche Veränderung wurde in Studien mit Doxazosin Tabletten an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen.
Über die Anwendung von Doxazosin-CIMEX bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und auf seinen Einfluss auf Arzneimittel, welche bekannterweise auf den Lebermetabolismus einwirken (z.B. Cimetidin), liegen nur beschränkt Daten vor. In einer klinischen Studie bei 12 Patienten mit mittlerer Leberfunktionsstörung führte die einmalige, orale Verabreichung von Doxazosin zu einer Zunahme der AUC um 43% und zu einer Abnahme der scheinbaren totalen Clearance (ml/min/kg KG) von Doxazosin um 40%. Wie alle Arzneimittel, welche vollständig durch die Leber metabolisiert werden, soll Doxazosin-CIMEX bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Eine chronische diätetische Verabreichung (über bis zu 24 Monate) von Doxazosin in einer maximal tolerierten Dosis von 40 mg/kg/Tag an Ratten bzw. 120 mg/kg/Tag an Mäusen zeigte keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential. Die höchsten untersuchten Dosen in Studien mit Ratten und Mäusen gingen einher mit AUC’s (eine Messung der systemischen Verfügbarkeit), welche 8 bzw. 4 mal grösser waren als die AUC beim Menschen bei einer Dosis von 16 mg/Tag.

Mutagenität
Mutagenitätsstudien zeigten keine Effekte auf chromosomaler oder subchromosomaler Ebene, die auf das Arzneimittel oder Metaboliten zurückzuführen sind.

Beeinträchtigung der Fertilität
Studien an Ratten zeigten eine reduzierte Fertilität bei männlichen Tieren, welche mit oralen Dosen von 20 (nicht aber 5 oder 10) mg/kg/Tag Doxazosin behandelt wurden, entsprechend etwa 4 mal dem AUC-Wert, der mit einer täglichen Dosis von 12 mg beim Menschen erreicht wird. Dieser Effekt war innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Es gibt keine Berichte über jegliche Effekte von Doxazosin auf die männliche Fertilität beim Menschen.

Sonstige Hinweise

Doxazosin-CIMEX Tabletten sollen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

57681 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Acino Pharma AG, Liesberg.

Stand der Information

August 2009.