Zusammensetzung

Wirkstoffe
Diaphin i.v.
Diamorphinhydrochlorid-Monohydrat
Diaphin oral
Diamorphinhydrochlorid als Diamorphinhydrochlorid-Monohydrat
Hilfsstoffe
Diaphin i.v.
Keine
Diaphin oral
Diaphin IR 200, Tabletten:
Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid
Diaphin SR 200, Filmtabletten:
Tablettenkerne: Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B), hydriertes Rizinusöl, Carbomer 971P, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid
Filmüberzug: Dimeticon, Siliciumdioxid-Hydrat, Macrogol 4000, Hypromellose, Mikrokristalline Cellulose, Eisenoxid (E172), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionsbehandlung bei schwerer Heroinabhängigkeit im Rahmen der heroingestützten Behandlung.
Die heroingestützte Behandlung umfasst neben der eigentlichen Substitutionsbehandlung mit Diaphin i.v. oder p.o. somatische, psychiatrische und soziale Betreuungsmassnahmen. Der Bezug von Diaphin i.v. oder p.o. bedingt die Teilnahme an den Betreuungsprogrammen. Als Endziel der Anwendung wird die Drogenabstinenz angestrebt.
Die Substitutionsbehandlung bildet eine zusätzliche Behandlungsmöglichkeit, wenn andere Behandlungsformen versagt haben oder wenn der Gesundheitszustand andere Behandlungsformen nicht zulässt.
Die heroingestützte Behandlung erfolgt im Rahmen der Verordnung über Betäubungsmittel und andere suchtbedingte Störungen vom 25. Mai 2011 (Betäubungsmittelsuchtverordnung, BetmSV, SR 812.121.6).
Die Abgabe von Diaphin i.v. oder p.o. erfolgt nur in entsprechend eingerichteten und vom BAG bewilligten Institutionen unter Sichtkontrolle des Behandlungspersonals oder bei Einzelpatienten unter Aufsicht des behandelnden Arztes.
Zur Aufnahme in die heroingestützte Behandlung muss der Patient oder die Patientin:
•Mindestens 18 Jahre alt sein
•Seit mindestens 2 Jahren schwer heroinabhängig sein
•Mindestens 2 Behandlungsversuche mit einer anderen anerkannten ambulanten oder stationären Methode abgebrochen oder erfolglos absolviert haben
•Defizite im medizinischen, psychischen und/oder sozialen Bereich aufweisen, die auf den Drogenkonsum zurückzuführen sind
•Eine Behandlungsvereinbarung unterzeichnen (Details siehe Verordnung)

Dosierung/Anwendung

Allgemeines
Diaphin 5g i.v. ist zur intravenösen Verabreichung bestimmt.
Diaphin IR 200 Tablette, Diaphin SR 200 Filmtablette sind zur oralen Anwendung bestimmt.
Die Heroinabgabe erfolgt nur in entsprechend eingerichteten und unter Aufsicht stehenden Zentren. Der verantwortliche Arzt bestimmt die Dosierung.
Übliche Dosierung
Intravenös
Die erste intravenöse Dosis in der heroingestützten Behandlung sollte 15mg Diamorphinhydrochlorid Monohydrat (DAM) nicht überschreiten. Wurde die Erstdosis gut ertragen, können sofort 15mg DAM nachgespritzt werden. Die Dosis kann jedoch aufgrund der einsetzenden Toleranz erhöht werden. Im weiteren Verlauf des ersten Tages können Dosen bis zu 30mg vielfach abgegeben werden (maximal jede halbe Stunde). Bei mehr als zweimal täglicher Injektion kann am Folgetag die maximale Einzeldosis 50% der gesamten Vortagesdosis betragen. Diese Dosis kann am gleichen Tag mehrmals bezogen werden (minimale Wartezeit von einer halben Stunde zwischen den Injektionen einhalten). Bei zweimal täglicher Injektion kann die Einzeldosis bei jeder Konsumation um maximal 50% gesteigert werden. Wirkungen von Erstdosen und Dosissteigerungen müssen sorgfältig überwacht werden. Volltoleranz wird bei etwa 300mg/d erreicht. Tagesdosen von mehr als 600mg DAM i.v. sind durch Eigenblockierung bezüglich Flasheffekt weniger wirksam.
Nach einem Therapieunterbruch besteht ein erhöhtes Risiko einer Überdosierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Schwangerschaften wird im letzten Trimenon die Verteilung auf drei identische tägliche Dosen empfohlen, um die Dosisschwankungen möglichst gering zu halten.
Oral
Die erste orale Dosis in der heroingestützten Behandlung sollte 100mg Diamorphinhydrochlorid (DAM wasserfrei) nicht überschreiten. Wurde die Erstdosis gut ertragen, können pro Tagesdrittel 1x 100mg gegeben werden. Pro Tag kann die Dosis um 300 mg, verteilt auf 3 Dosen, bis zur Volltoleranz gesteigert werden, die bei einer oralen Tagesdosis von 800-900mg erreicht ist. Tagesdosen von mehr als 1800mg DAM wasserfrei oral sind durch Eigenblockierung bezüglich Flasheffekt weniger wirksam.
Wirkungen von Erstdosen und Dosissteigerungen müssen sorgfältig überwacht werden.
Dosierung bei Umstellung von anderen Opiaten
Wenn vor einer Umstellung von einem Opiatagonisten zum anderen mittlere bis hohe Dosen eines Opiates eingenommen wurden, ist eine erhebliche Toleranz gegeben. Umstellungen sind daher kaum riskant. Durch unterschiedliche Kinetik und Kumulation kann die Umstellung von einem Opiat mit kurzer Halbwertszeit auf ein Opiat mit langer Halbwertszeit in den ersten Tagen zu erheblichen Unterdosierungen führen. Umgekehrt ist die Umstellung von Methadon auf DAM kinetisch unproblematisch. Der Methadon-Vortageskonsum wird bei der Dosisberechnung als Referenzwert genommen.
Intravenös: Bei Umstellung von Methadon auf mehr als 2 DAM-Injektionen pro Tag kann die Methadon-Vortagesdosis in mg als Einzeldosis DAM 3 mal täglich gespritzt werden. Bei Umstellung auf zweimal tägliche DAM-Injektionen wird das 1,5-fache der Methadon-Vortagesdosis in mg zweimal täglich appliziert.
Oral: Bei Umstellung von Methadon auf DAM wasserfrei oral kann in mg bis zum 10-fachen der Methadon-Vortagesdosis oral auf 3 Einzeldosen DAM verteilt täglich gegeben werden.
Korrekte Art der Anwendung
Diaphin 5g i.v., Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Herstellung der Lösung
Benötigtes Material: Ampullen mit sterilem Wasser, Spritzen und Nadeln, Alkoholtupfer zur Desinfektion des Ampullenverschlusses.
Herstellung
Den Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen mit Hilfe einer Spritze mit 46,5ml sterilem Wasser versetzen.
Gut schütteln, um eine homogene Lösung à 100mg/ml Diamorphinhydrochlorid Monohydrat (corresp. 87mg/ml Diamorphin) zu erhalten.
Datum der Lösungsherstellung auf der Etikette notieren.
Nur klare Lösungen, die frei von sichtbaren Partikeln sind, dürfen verwendet werden.
Diaphin SR 200 Filmtabletten
Diaphin SR 200 Filmtabletten dürfen nur unzerkaut oder unzerkleinert geschluckt werden, da der Retardeffekt sonst aufgehoben wird. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann den Retardeffekt durch beschleunigte Auflösung der Diaphin SR 200 Filmtablette aufheben. Die SR Filmtablette sollte nach dem Essen eingenommen werden. Der Retardeffekt der SR 200mg Tablette verstärkt sich deutlich, wenn die Tablette nach einer Mahlzeit eingenommen wird (tmax 2,5 Std. vs 4,5 Std.). Bei einer Basissubstitution mit Diaphin SR 200 Filmtabletten ist deshalb darauf zu achten, dass die Einnahme nicht nüchtern erfolgt.
Diaphin IR 200 Tabletten
Diaphin IR 200 Tabletten können geteilt oder bei Verdacht auf illegale Abzweigung auch zerkleinert verabreicht werden.

Kontraindikationen

DAM darf nur an Patienten im Rahmen der heroingestützten Behandlung verordnet werden (siehe «Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten»).
Überempfindlichkeit gegenüber DAM, obstruktive Atemwegserkrankung, Atemdepression, akutes Abdomen, paralytischer Ileus, erhöhter Hirndruck, Hirntrauma, Kopf- und Bauchschmerzen unbekannter Genese, Phaeochromozytom, gleichzeitige Einnahme von MAO-Hemmern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arzneimittelabhängigkeit und Missbrauchspotenzial
Unter der wiederholten Anwendung von Opioiden kann sich eine Toleranzentwicklung und physische und / oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Nach Anwendung von Opioiden kann eine iatrogene Abhängigkeit auftreten. Diaphin kann wie andere Opioide missbraucht werden, und alle Patienten, die Opioide erhalten, sind auf Anzeichen von Missbrauch und Sucht zu überwachen. Patienten mit erhöhtem Risiko für Opioid-Missbrauch können dennoch angemessen mit Opioiden behandelt werden, diese Patienten müssen jedoch zusätzlich auf Anzeichen von Falschanwendung, Missbrauch oder Sucht überwacht werden. Die wiederholte Anwendung von Diaphin kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Diaphin kann Überdosierung und / oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschliesslich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z.B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese. Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z.B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig angewendeten Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.
Wegen dem rasch einsetzenden Toleranzverlust bei Entzugsbehandlungen resp. mehrtägigem Fernbleiben von der heroingestützten Behandlung (nach 5 Tagen Abstinenz ist die Opiattoleranz praktisch aufgehoben), ist bei erneutem DAM-Konsum Vorsicht geboten (siehe «Dosierung / Anwendung»). Pro gefehltem Tag wird die Tagesgesamtdosis um 20% reduziert. Nach einer Abwesenheit von 5 oder mehr Tagen wird am ersten Behandlungstag eine Tagesgesamtdosis von 90mg DAM intravenös oder 200mg DAM wasserfrei oral verabreicht.
Vorher sollte mit einem Urinscreening auf Abwesenheit von Opiaten, Cocain, Benzodiazepinen und Methadon geprüft werden, um Interaktionen vermeiden zu können.
Ferner ist Vorsicht geboten bei epileptischen Patienten, Nieren- und Leberinsuffizienz, Hypothyreoidismus, eingeschränkter Atmung, Hypotonie, Bradykardie, Krampfleiden, Prostatahyperplasie und Diabetes mellitus.
Atemdepression
Wie bei allen Opioiden besteht ein Risiko für eine klinisch relevante Atemdepression im Zusammenhang mit der Anwendung von Diaphin. Eine Atemdepression kann, wenn sie nicht sofort erkannt und behandelt wird, zu Atemstillstand und Tod führen. Die Behandlung einer Atemdepression umfasst je nach klinischem Zustand des Patienten eine engmaschige Beobachtung, unterstützende Massnahmen und die Verabreichung von Opioidantagonisten. Eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Atemdepression kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten, das Risiko ist zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosiserhöhung am grössten.
Schlafbezogene Atemstörungen
Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung mit zentral dämpfenden Substanzen
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken dürfen Opioide und Benzodiazepine oder andere zentral dämpfende Arzneimittel nur an Patienten, für die keine alternative Behandlungsoption in Frage kommt, begleitend verabreicht werden. Wird entschieden, Diaphin begleitend zu Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln zu verschreiben, sind die jeweils niedrigste wirksame Dosierung und eine minimale Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Versehentliche Exposition
Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass Diaphin einen Wirkstoff in einer Menge enthält, die tödlich sein kann, dies gilt insbesondere für Kinder. Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darauf hingewiesen werden, alle Dosiereinheiten für Kinder unerreichbar aufzubewahren und angebrochene oder nicht verwendete Dosiereinheiten ordnungsgemäss zu entsorgen.
Neonatales Entzugssyndrom
Die längere Anwendung von Diaphin in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Entzugssyndrom führen, das potentiell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, das die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht.
Nebenniereninsuffizienz
Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u.a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.
Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin
Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.
Spasmus des Sphincter Oddi/Pankreatits
Opioide können eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphincter Oddi verursachen, wodurch der intrabiliäre Druck zunimmt und das Risiko für Gallenwegsymptome und Pankreatitis steigt.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa, wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnehmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin- Wiederaufnehmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und / oder gastrointestinale Symptome gehören.
Mehrfachabhängigkeit von verschiedenen Suchtmitteln ist jedoch keine Kontraindikation für die heroingestützte Behandlung. Gerade bei kombiniertem Alkohol- und Opiatmissbrauch muss wegen dem erhöhten Leberzirrhoserisiko versucht werden, die Behandlung weiterzuführen.
Bei anhaltender Polytoxikomanie empfiehlt sich eine Entzugs- oder Teilentzugsbehandlung. Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum treten Nausea und Erbrechen, Motilitätsstörungen im Dickdarm sowie Schlafstörungen (v.a. Durchschlafstörungen), die durch eine Dosisanpassung von Diamorphin vermindert werden können, vermehrt auf. Bei Verdacht auf übermässigen Alkohol-Konsum ist vor dem Diamorphin-Bezug das Bestimmen des Blut-Alkohol-Gehaltes (Blas-Test) angezeigt. Bei Werten > 1‰ soll die übliche DAM-Dosis halbiert und auf zwei Dosen verteilt werden (Wartezeit zwischen den Applikationen/Injektionen: 30 Minuten), um Überdosierungen (komatöse Zustände) durch Alkohol-Beikonsum zu vermeiden.
Der Beikonsum von Kokain sowie der Entzug von Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten und anderen Sedativa erhöhen die Gefahr von Epilepsien.
Obwohl Diamorphin unabhängig vom Cytochrom-P450-System durch Deacetylierung und Glucuronidierung abgebaut wird, kann das Cytochrom-P450-System eine zentrale Rolle bei plötzlichen Todesfällen von Polytoxikomanen spielen, da Kokain, vereinzelte Benzodiazepine und Antidepressiva durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (Überdosierung durch kompetitive Hemmung).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von MAO-Hemmern oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzung darf eine DAM-Therapie nicht begonnen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Diaphin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus und des Neugeborenen, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Die längere Anwendung von Diaphin in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patienten auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Symptome umfassen Weinen, Tremor, Hyperreflexie, erhöhter Muskeltonus, Fieber, Tachypnoe. Oft sind diese Kinder auch untergewichtig. Das Entzugsyndrom kann behandelt werden und hinterlässt nach derzeitigem Wissensstand keine Folgen.
Von Morphin ist bekannt, dass es mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass auch nach Verabreichung von Diamorphin unbekannte Mengen von Morphin in die Muttermilch gelangen. Vom Stillen ist während der heroingestützten Behandlung dringend abzuraten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Diaphin kann die kognitiven Fähigkeiten, die Aufmerksamkeit und das Reaktionsvermögen so stark beeinflussen, dass die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben sind. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden. Maschinen oder Werkzeuge sollten jeweils während einer halben Stunde nach der Injektion nicht bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Schlafstörungen.
Die Injektion von Diamorphin kann epileptogen wirken. In der Akutsituation eines epileptischen Krampfanfalles kann bei Opiatabhängigen einige Minuten abgewartet werden, da durch vorgängig applizierte Stoffgemische unerwartete Wirkungskombinationen auftreten können. Gegen anhaltende epileptische Krämpfe (Status epilepticus) wird die wiederholte Injektion von Diazepam 10mg i.v. empfohlen. Falls die Krämpfe damit nicht zum Stillstand gebracht werden können, muss sofort hospitalisiert werden. Wiederholte epileptische Anfälle sollten ätiologisch geklärt und behandelt werden; oft sind andere ursächliche Faktoren vorhanden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufigkeit nicht bekannt: Atemdepression, zentrales Schlafapnoe-Syndrom.
Lebensgefährliche Atemlähmung infolge Überdosierung, wobei diese Dosis je nach Toleranzzustand individuell unterschiedlich hoch ist (siehe Rubrik «Überdosierung»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig (80%): Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von Hauterscheinungen (Urtikaria, Pruritus) durch Histaminfreisetzung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig (50-65%): Obstipation, verzögerte Magenentleerung, Inappetenz.
Selten: Nausea und Erbrechen.
Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis.
Parallel zur heroingestützten Behandlung sollten milde Laxantien als Dauermedikation verordnet werden (z.B. Invertzucker, jedoch keine Quellmittel).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Spasmus des Sphincter Oddi.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Harnverhalten.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig (80%): histaminbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen (seltener als bei Morphin): Orthostatische Beschwerden durch Gefässdilatation, Kopfschmerzen.
Die Histaminfreisetzung scheint nicht durch Opiatrezeptoren vermittelt zu werden und kann durch Opiatantagonisten nicht gehemmt werden.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig (20%): Abnahme der Blutspiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons, Anstieg des Prolaktinspiegels.
Blutzuckeranstieg.
Erkrankungen des Immunsystems
Die Immunkompetenz wird durch den für die Sucht charakteristischen Wechsel zwischen Konsum und Entzug geschwächt, während eine stabile, chronische Opiatverabreichung kaum einen Einfluss hat.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig (50%): Amenorrhoe, sexuelle Störungen (Libidoverlust).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Opioiden beobachtet.
Symptome einer Intoxikation
Anzeichen einer Diamorphin-Intoxikation bzw. Überdosierung umfassen Miosis, Atemdepression, Blutdruckabfall, Schock, ZNS-Symptome, Schlaf, niedrige Körpertemperatur und Tonusverlust der Skelettmuskulatur.
In schweren Fällen können Kreislaufversagen und Koma auftreten.
Behandlung einer Intoxikation
1.Freihaltung der Atemwege und Sauerstoffbeatmung (6 Liter/min)
2.Applikation eines Opiatantagonisten (Naloxon). Der Inhalt einer Ampulle (0,4mg) wird je zur Hälfte i.m. und i.v. verabreicht. Falls der gewünschte Grad der Antagonisierung und Verbesserung der Atemfunktion nicht unmittelbar nach der ersten Gabe erzielt wird, kann sie in Abständen von 2-3 Minuten wiederholt werden. Bleibt eine 2-3 malige Verabreichung wirkungslos, kann man daraus schliessen, dass der Zustand des Patienten teilweise oder vollständig auf andere Krankheitsbilder oder nicht-morphinartige Substanzen zurückzuführen ist. Achtung: Die Wirkung von Naloxon hält nur kurz an. Diamorphin und seine aktiven Metaboliten dagegen sind länger wirksam. Die Gabe von Naloxon sollte daher gegebenenfalls wiederholt und der Patient längerfristig überwacht werden. Analgesie, Euphorie, Atemdepression, Abhängigkeitsbildung und weitere zentrale Wirkungen des Diamorphin lassen sich durch Opiatantagonisten unterdrücken. Nur der emetische Soforteffekt lässt sich nicht antagonisieren.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07BC06
Wirkungsmechanismus
Diamorphin ist ein narkotisches Analgetikum. Es selbst bindet, im Gegensatz zu den aktiven Metaboliten 6-Ortho-Monoacetylmorphin (6-MAM) und Morphin, kaum an die Rezeptoren im Zentralnervensystem. Es kann daher als Prodrug bezeichnet werden. Für die zentralnervösen Wirkungen ist in erster Linie die Bindung an μ-Rezeptoren verantwortlich. Die Wirkung beim Süchtigen dauert 5-8 Stunden.
Pharmakodynamik
Diamorphin, bzw. die aktiven Metaboliten üben ihre Wirkungen via Interaktion mit spezifischen Rezeptoren (Endorphin- bzw. Opiatrezeptoren) aus. Es unterscheidet sich in dieser Hinsicht nicht von anderen Opiaten. Unterschiede ergeben sich jedoch aus den kinetischen Eigenschaften des Diamorphin. Es kommt vor, dass Drogenabhängige unterschiedlich empfundene Wirkungen verschiedener Opiate als Substanzunterschiede interpretieren. Tatsächlich ist die Bedeutung pharmakodynamischer Unterschiede gering, die Auswirkungen verschiedener Einnahmeformen und der entsprechenden Kinetik dagegen viel wichtiger. Ob eine Opiatwirkung als erwünscht oder unerwünscht angesehen wird, ergibt sich teilweise aus den subjektiven und situativen Erwartungen. Sowohl bei der illegalen Anwendung wie auch im Rahmen der heroingestützten Behandlung sind viele Auswirkungen auf das ZNS vom Patienten grundsätzlich erwünscht (Euphorie, Wärmegefühl).
Klinische Wirksamkeit
Neben den schwer quantifizierbaren rein pharmakologischen Wirkungen des Diamorphin führt die interdisziplinäre heroingestützte Behandlung zu folgenden medizinischen und sozioökonomischen Ergebnissen:
•Verbesserung und Stabilisierung der körperlichen Gesundheit
•Rückgang der depressiven Zustände und Angstzustände
•Rückgang des illegalen Heroin- und Kokainkonsums
•Verbesserung der Wohn- und Arbeitssituation
•Abnahme der Kontakte zur illegalen Drogenszene
•Abnahme der gerichtlichen Verurteilungen

Pharmakokinetik

Absorption
Da Diamorphin stärker lipophil ist als andere Opiate, gelangt es nach intravenöser Injektion sehr rasch, innerhalb von wenigen Sekunden in das Gehirn und kann einen «Flash» genannten, blitzartig eintretenden Wonneschauer auslösen. Diese Dynamik ist bei Verwendung der Tabletten deutlich weniger ausgeprägt. Die sofort freisetzende Diaphin IR 200 Tablette vermag innerhalb von wenigen Minuten ein deutlich spürbares Wirkungsempfinden zu vermitteln, welches als mildes «Flash» oder eintretender Wonneschauer beschrieben wird. Aufgrund des sehr flachen und verzögerten Wirkungseintritts werden bei der Retardform Diaphin SR 200 Filmtablette nur noch geringe oder keine Anflutungseffekte verspürt.
Eine orale Dosis normiert auf 300mg führt zu folgenden Werten für Cmax und tmax

Distribution
Die Serumkonzentrationen des Diamorphin und seiner aktiven Metaboliten zeigen relativ grosse Schwankungen mit entsprechend spürbarem Tagesgang der Befindlichkeit. Aufgrund der, relativ zu den entsprechenden Halbwertszeiten sehr langen Dosierungsintervallen (i.d.R. 2-3 mal tgl.), besteht keine Kumulationsgefahr für das Diamorphin und seine primären Metaboliten 6-MAM und Morphin. Die Ausnahme stellt der nur in sehr kleinen Mengen gebildete aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid dar, der eine bedeutend längere Halbwertszeit aufweist. Ohne vorliegende Niereninsuffizienz besteht jedoch auch da keine Kumulationsgefahr.
Bis zu einer Einzeldosis von 200mg i.v. ist die Pharmakokinetik vom Diamorphin linear, d.h. die Serumkonzentration steigt proportional zur applizierten Dosis an.
Die Metaboliten Morphin und 6-MAM überwinden die Blut-Hirnschranke rasch. Morphin ist plazentagängig und wird in der Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Nach intravenöser Injektion ist Diamorphin nur während kurzer Zeit im Blut nachweisbar. Es hat eine Halbwertszeit von etwa 3 Minuten. Es wird im Zentralnervensystem und in peripheren Geweben durch Abspaltung einer Essigsäuregruppe rasch zu 6-MAM metabolisiert. Mit einer Halbwertszeit von 20 Minuten wird auch die zweite Acetylgruppe abgespalten. So entsteht als aktiver Metabolit Morphin, welcher eine Plasmahalbwertszeit von etwa drei Stunden aufweist.
Die hohen, stark variablen Plasmaclearance-Werte für Diamorphin übersteigen den hepatischen und renalen Plasmafluss deutlich. Dies, und ebenso die vernachlässigbar kleine, renal ausgeschiedene Menge an unverändertem Diamorphin bezogen auf die applizierte Dosis sprechen für eine enzymatische Hydrolyse des Diamorphin durch Serum-Cholinesterasen und mit Erythrozyten assoziierten Esterasen.
Morphin wird bei der Metabolisierung in der Leber vorallem in Morphin-3-Glucuronid umgewandelt. Weitere Metaboliten, die in geringerer Menge gebildet werden, sind Morphin-6-Glucuronid (pharmakologisch aktiv) und Normorphin.
Nach oraler Applikation sind sowohl DAM als auch sein Metabolit 6-MAM nur in Spuren im Blut nachweisbar. DAM wird aber sehr gut resorbiert, denn es entstehen aus DAM oral signifikant höhere Plasmaspiegel von Morphin und seinen Metaboliten, als bei der direkten Gabe von Morphin selbst.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten (Morphinglucuronide) erfolgt über die Galle mit anschliessender Sekretion in den Gastrointestinaltrakt. Dort werden die Konjugate hydrolysiert und das freie Morphin erneut absorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Elimination erfolgt neben der Galle (7-10%) hauptsächlich über die Niere.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Schwangerschaft: Diamorphin und aktive Metaboliten gelangen via Plazenta in das ungeborene Kind. Wegen der noch nicht voll ausgebildeten Blut-Hirnschranke kann Morphin im kindlichen ZNS höhere Konzentrationen erreichen als bei der Mutter.
Toleranz
Unter regelmässig wiederholter Diamorphin-Einnahme ist schon innerhalb weniger Tage eine Gewöhnung an den Wirkstoff zu beobachten. Die Opiattoleranz ist aus vielfältigen einzelnen Adaptationsvorgängen in verschiedenen neuronalen und neurochemischen Systemen zusammengesetzt. Die Expression verschiedener Proteine und Peptide wird verändert und die Dichte der Rezeptoren oft vermindert («Downregulation»). Die kurzdauernde Verabreichung von Diamorphin führt zu einer Zunahme der β-Endorphin-Konzentrationen im Gehirn. Antagonisten bzw. Entzug wirken gegenteilig. Bei längerdauernder Opiatverabreichung normalisiert sich der β-Endorphinspiegel jedoch. Chronische Einnahme eines Opiats erzeugt Kreuztoleranz gegenüber anderen Opiaten.
Abhängigkeit/Entzug
Täglicher Konsum von Diamorphin erzeugt innert kurzer Zeit eine Abhängigkeit, welche sich beim Absetzen oder Dosisreduktion durch Entzugssymptome äussert. Entzugssymptome sind rezeptorspezifische Reaktionen. Der Mechanismus, welcher zur Toleranz bei chronischem Diamorphin-Konsum führt, spielt für das Entzugssyndrom eine umgekehrte Rolle: Wenn die Zufuhr ausbleibt, dann genügen die geringen Mengen an körpereigenen Opiaten und Peptiden nicht, um die verminderte Zahl Rezeptoren genauso stark zu stimulieren wie vorher die gewohnte Diamorphin-Dosis. Zudem fällt beim Entzug die Hemmung der Katecholaminausschüttung weg, so dass grosse Mengen von Adrenalin und Noradrenalin freigesetzt werden. Diese sind für die unangenehmen Entzugsempfindungen (Mydriase, motorische Unruhe, Nervosität, Reizbarkeit, Gähnen, Niesen, Tränen, kalter Schweiss, Durchfall, Bauchkrämpfe, Blutdrucksenkung) hauptsächlich verantwortlich.
Opiatentzug ist an sich kaum gefährlich. Gefährlich ist jedoch der Toleranzverlust bei allfälligem erneutem Opiatkonsum. Bei jeder Entzugsbehandlung muss auf die aus dem Toleranzverlust resultierenden Gefahren hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Aus Diamorphin entsteht metabolisch Morphin. Hierfür liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Aufgrund der Ergebnisse mehrerer Mutagenitätstests ist Morphin als mutagen wirksame Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden. Diamorphin sollte nur unter sicherer Kontrazeption eingenommen werden. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential von Diamorphin und Morphin liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
Aus Diamorphin entsteht metabolisch Morphin. Bei Mäusen und Hamstern sind nach einmaliger Verabreichung hoher Dosen von Morphin während der Organogenesephase ZNS-Defekte (Exencephalie, Cranioschisis) beobachtet worden. Bei der Maus wurden zusätzlich Störungen der Segmentation festgestellt, die sich in Rippen- und Vertebraverwachsungen äusserten. Die Trächtigkeitsrate lag bei Ratten in hoher Dosis von Morphin (70mg/kg/Tag) während der Tage 5-20 der Trächtigkeit nur bei 6%, so dass Auswirkungen auf den Präimplantationsembryo bzw. den Implantationsvorgang zu vermuten sind. Beim Menschen besteht für Morphin möglicherweise eine Assoziation mit einer erhöhten Prävalenz für Inguinalhernien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Diaphin 5g i.v., Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln außer mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Trockenampullen, Tabletten und Filmtabletten sind bei Raumtemperatur (15 - 25°C) und die Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8°C und vor Licht geschützt) aufzubewahren. Die Lösung ist 2 Wochen haltbar.
Ausser Reichweite von Kindern lagern.
Hinweise für die Handhabung
Für weiterführende Informationen zu risiko-mindernden Massnahmen und den Anforderungen an die Infrastruktur der Behandlungszentren siehe Handbuch der heroingestützten Behandlung, Bundesamt für Gesundheit, Oktober 2000 und Richtlinien und Behandlungsempfehlungen für die ambulante medizinische Betreuung bei der ärztlichen Verschreibung von Betäubungsmitteln, Seidenberg A., 1997.

Zulassungsnummer

55561 (Swissmedic) Diaphin 5g i.v., Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
57720 (Swissmedic) Diaphin SR 200, Filmtabletten
57724 (Swissmedic) Diaphin IR 200, Tabletten

Packungen

Ampullen zu 5g in Sammelpackungen zu 8 Ampullen, [A+]
Tabletten IR 200 in 10er Blister, Packungen zu 100 Tabletten, [A+]
Filmtabletten SR 200 in 10er Blister, Packungen zu 100 Tabletten, [A+]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

März 2024