Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen
Abatacept wurde in placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht (2653 Patienten mit Abatacept, 1485 mit Placebo). Die meisten Patienten in diesen Studien nahmen Methotrexat (67,8% mit Abatacept, 63,0% mit Placebo). Andere Begleitmedikationen waren: NSARs (79,0% mit Abatacept, 79,6% mit Placebo); systemische Kortikosteroide (51,6% mit Abatacept, 49,4% mit Placebo); nicht-biologische DMARD-Therapie, am häufigsten Hydroxychloroquin (6,0% mit Abatacept, 6,8% mit Placebo) bzw. Chloroquin (2,6% mit Abatacept, 3,0% mit Placebo), Leflunomid (5,1% mit Abatacept, 5,0% mit Placebo) und/oder Sulfasalazin (5,8% mit Abatacept, 5,3% mit Placebo); TNF-Hemmer, hauptsächlich Etanercept (6,2% mit Abatacept, 5,0% mit Placebo) und Anakinra (0,8% mit Abatacept, 0,7% mit Placebo).
In placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei 49,4% der mit Abatacept behandelten Patienten und 45,8% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Nausea. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie wegen UAW abbrachen, betrug 3,0% bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,0% in der Placebogruppe.
Die Liste ist nach Systemorganklassen sowie nach der Häufigkeit geordnet. Es werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (einschliesslich Tracheitis, Nasopharyngitis und Sinusitis) (10%).
Häufig: Infektionen des unteren Respirationstrakts (einschliesslich Bronchitis), Infektionen des Harntrakts, Herpes-Infektionen (inkl. Herpes simplex, oralem Herpes und Herpes zoster), Pneumonie, Influenza.
Gelegentlich: Zahninfektionen, infizierte Hautgeschwüre, Onychomycosis, Pyelonephritis, Cystitis, Rhinitis, Ohreninfektion, Sepsis, muskuloskelettale Infektionen.
Selten: Bakteriämie, Tuberkulose, gastrointestinale Infektionen, Beckenentzündung.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Basalzellkarzinom, Papillom der Haut.
Selten: Lymphom, bösartige Lungen-Neoplasmen, Plattenepithelkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivität.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Angst, Schlafstörungen (inkl. Schlaflosigkeit).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.
Gelegentlich: Parästhesien, Migräne.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis, Verminderung der Sehschärfe, trockene Augen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie, erhöhter Blutdruck.
Gelegentlich: Hypotonie, Hitzewallung, Hitzegefühl (Flush), Vaskulitis, erniedrigter Blutdruck.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Verschlimmerung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), Engegefühl im Hals, Bronchospasmen, Giemen, Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Mundulcera, aphthöse Stomatitis, Erbrechen.
Gelegentlich: Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberfunktionstest anomal (einschliesslich erhöhter Transaminasen).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag (einschliesslich Dermatitis).
Gelegentlich: Erhöhte Neigung zur Hämatombildung, Alopezie, trockene Haut, Urtikaria, Psoriasis, Hyperhidrose, Erythem, Akne.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Amenorrhoe, Menorrhagie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ermüdung, Asthenie, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (subkutane Anwendung).
Gelegentlich: Influenzaartige Erkrankungen, Gewichtszunahme.
Infusions- und injektionsbedingte Reaktionen: siehe «Zusätzliche Informationen» weiter unten.
Zusätzliche Informationen
Infektionen:
In den placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde bei 22,7% der mit Abatacept behandelten Patienten und 20,5% der mit Placebo behandelten Patienten über zumindest möglicherweise therapiebezogene Infektionen berichtet.
Schwerwiegende Infektionen in zumindest möglichem Zusammenhang mit der Behandlung wurden bei 1,5% der mit Abatacept behandelten Patienten und 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die Art von schwerwiegenden Infektionen war ähnlich in der Abatacept Gruppe und in der Placebo Gruppe (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Inzidenzrate (95% CI) für schwerwiegende Infektionen war 3,0 (2,3; 3,8) pro 100 Patientenjahre bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,3 (1,5; 3,3) pro 100 Patientenjahre bei den mit Placebo behandelten Patienten in den Doppelblindstudien.
In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei 7044 mit Abatacept behandelten Patienten (20510 Patientenjahre) war die Inzidenzrate von schwerwiegenden Infektionen 2,4 pro 100 Patientenjahre und die aufs Jahr umgerechnete Inzidenzrate blieb stabil.
Malignome:
In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden Malignome bei 31 von 2653 (1,2%) mit Abatacept behandelten Patienten und in der Placebo-Gruppe bei 14 von 1485 (0,9%) Patienten berichtet. Die Inzidenzrate für Malignitäten betrug 1,3 (0,9; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten und 1,1 (0,6; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten.
In der kumulativen Periode der klinischen Studien mit 7044 Patienten, welche mit Abatacept über 21011 Patientenjahre behandelt wurden (von denen über 1000 mit Abatacept mehr als 5 Jahre behandelt wurden), lag die Inzidenzrate von Malignomen bei 1,2 (95% CI: 1,1; 1,4) pro 100 Patientenjahre und die aufs Jahr umgerechnete Inzidenzrate blieb stabil. Die in den placebo-kontrollierten klinischen Studien am häufigsten berichteten Malignome waren Nichtmelanom Hautkrebsarten, 0,6 (95% CI: 0,3; 1,0) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0,4 (95% CI: 0,1; 0,9) pro 100 Patientenjahre für die Patienten unter Placebo und 0,5 (95% CI: 0,4; 0,6) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Der am häufigsten berichtete solide Organkrebs in den placebo-kontrollierten klinischen Studien war Lungenkrebs, 0,17 (95% CI: 0,05; 0,43) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die Patienten unter Placebo und 0,12 (95% CI: 0,08; 0,17) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Das am häufigsten berichtete hämatologische Malignom war das Lymphom, 0,04 (95% CI: 0; 0,24) pro 100 Patientenjahre für die mit Abatacept behandelten Patienten, 0 für die Patienten unter Placebo und 0,06 (95% CI: 0,03; 0,1) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode.
Infusionsbedingte Reaktionen:
Akute infusionsbedingte Ereignisse (unerwünschte Reaktionen, die innerhalb einer Stunde nach Infusionsbeginn auftraten) in sieben gepoolten Studien mit intravenöser Verabreichung (für die Studien II, III, und IV siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren bei den mit Abatacept behandelten Patienten häufiger als in der Placebo-Gruppe (5,2% für Abatacept, 3,7% für Placebo). Das am häufigsten berichtete Ereignis (>1%) war Benommenheit (1,5% für Abatacept, 1,0% für Placebo).
Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, über die bei >0,1% und ≤1% der mit Abatacept behandelten Patienten berichtet wurde, zählten kardiopulmonäre Symptome wie Hypotonie, erniedrigter Blutdruck, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, weitere Symptome waren unter anderem Myalgie, Übelkeit, Erythem, Hitzegefühl, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Pruritus, Engegefühl im Hals, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Extravasat an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, infusionsbedingte Reaktionen und Ausschlag. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig.
Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Injektionsbedingte Reaktionen:
Die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle lag in der Studie SC-I (siehe Rubrik «Eigenschaften/ Wirkungen») bei der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei insgesamt 2,6% (19/736) und bei der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei insgesamt 2,5% (18/721). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als mild bis mässig (Hämatom, Pruritus, Erythem) beschrieben und erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Postmarketing-Berichte von systemischen Injektions-Reaktionen (z.B. Pruritus, Engegefühl im Hals und Dyspnoe) wurden nach der subkutanen Anwendung von ORENCIA erhalten.
Während der kumulativen Periode mit allen Probanden, welche in den sieben SC-Studien mit Abatacept behandelt wurden, war die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle 4,6% (116/2538) mit einer Inzidenzrate von 1,32 pro 100 Patientenjahre.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD):
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Autoantikörper:
Die Behandlung mit Abatacept führte im Vergleich zu Placebo zu keiner erhöhten Bildung von Autoantikörpern.
Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA):
ORENCIA wurde bei 190 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer JIA im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Nebenwirkungen (Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 5% in der 4-monatigen offenen Einführungsphase der Studie) waren in der Art ähnlich denjenigen, welche bei Erwachsenen beobachtet wurden, mit Ausnahme der bei pädiatrischen Patienten beobachteten Pyrexie.
Immunogenität:
Erwachsene Patienten:
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Behandlung mit Abatacept über bis zu 8,7 Jahre wurden mittels Isotyp-unspezifischem ELISA eine Immunogenitätsanalyse durchgeführt.
Von den 3985 eingeschlossenen Probanden wurden während der Studie (inklusive 85 Tage Follow-up nach Behandlung) bei 251 Probanden (6,3%) anti-Abatacept- oder anti-CTLA4-Antikörper vom IgG-, IgA- oder IgM-Isotyp nachgewiesen, jedoch keine vom IgE-Isotyp. Antikörper wurden sowohl während als auch nach der Therapie induziert (bis 70 Tage nach letzter Abatacept-Dosis). In jeweils etwa der Hälfte der Fälle traten Antikörper passager auf oder aber persistierten über mehrere konsekutive Behandlungssitzungen. 178 von 3868 (4,6%) Probanden hatten eine positive Antikörper-Antwort auf Abatacept und 81 von 3985 (2,0%) Probanden waren positiv hinsichtlich anti-CTLA4-Antikörper.
26/55 (47%) Probanden mit anti-CTLA4-Antikörpern, die ausgewertet wurden, zeigten eine signifikante neutralisierende Aktivität.
Der Einfluss von neutralisierenden Antikörpern auf eine Neutralisierung der Abatacept-Wirkung und der Einfluss von Antikörpern auf eine Entwicklung von neuen Autoimmunerkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden.
Insgesamt zeigte sich keine erkennbare Korrelation zwischen Antikörperbildung und klinischer Response oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Zahl der Patienten, die Antikörper bildeten, für eine definitive Beurteilung zu klein. Die potenzielle klinische Relevanz der Bildung neutralisierender Antikörper ist unbekannt.
Pädiatrische Patienten:
Von den pädiatrischen Patienten, welche nach Behandlung mit Abatacept auf Placebo randomisiert wurden und somit bis zu 6 Monate ohne Abatacept-Behandlung waren, wurden 40,7% (22/54) seropositiv. Diese Anti-Abatacept Antikörper hatten niedrige Titer. Die Anwesenheit von Antikörpern war nicht mit Nebenwirkungen, infusionsbedingten Reaktionen oder mit einer veränderten Wirksamkeit oder Abatacept Serum-Konzentration assoziiert. Keiner der 54 Patienten, welche während der doppelblinden Phase bis zu 6 Monate ohne ORENCIA Behandlung waren, zeigte eine infusionsbedingte Reaktion nach Wiederbeginn der ORENCIA Therapie.
Klinische Erfahrung bei Methotrexat (MTX)-naiven Patienten:
Studie VI war eine aktiv-kontrollierte klinische Studie bei MTX-naiven Patienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Die Daten von Studie VI wurden nicht in die weiter oben in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zur Sicherheit integriert. Die Erfahrung zur Sicherheit bei MTX-naiven Patienten ist jedoch konsistent mit derjenigen Erfahrung, welche oben beschrieben ist (betreffend Patienten, die nicht ausreichend auf DMARDs wie z.B. MTX oder TNF-Blocker ansprachen). In Studie VI war das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter MTX alleine beobachtet wurde, wie erwartet. Das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter Abatacept plus MTX beobachtet wurde, war ähnlich zu dem bei Patienten unter MTX alleine.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.