AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dinatrii pamidronas anhydricus.

Hilfsstoffe: Acidum hydrochloricum, Natrium hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösungskonzentrat: 3 mg Pamidronat-Dinatrium pro 1 ml.
1 Durchstechflasche enthält 15 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg Pamidronat-Dinatrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumorinduzierte Hyperkalzämie.
Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom.
Pamidronat verzögert das Fortschreiten der Osteolysen radiologisch gesehen, ohne dass relevante Komplikationen (wie z.B. Frakturen oder Mortalität) beeinflusst werden.

Dosierung/Anwendung

Pamifos darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Infusionslösungskonzentrat Pamifos sollte mit einer Infusionslösung, die kein Kalzium enthält (z.B. einer 0,9% Kochsalzlösung oder einer 5% Glukoselösung), verdünnt und langsam infundiert werden. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 60 mg/h (1 mg/min) darf nicht überschritten werden. Die Konzentration von Pamifos in der Infusionslösung darf höchstens 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg sollte in der Regel in 250 ml Infusionslösung als zweistündige Infusion verabreicht werden. Zur Behandlung des multiplen Myeloms und der tumorinduzierten Hyperkalzämie wird jedoch empfohlen, eine Konzentration von 90 mg in 500 ml nicht zu überschreiten und die Infusion im Verlauf von 4 h zu verabreichen.
Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ grosse Vene eingeführt werden.

Erwachsene und ältere Patienten 

Tumorinduzierte Hyperkalzämie 

Vor oder während der Behandlung mit Pamifos muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet sein.
Die Gesamtdosis eines Behandlungsgangs mit Pamifos richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Unterlagen mit Angabe unkorrigierter Kalziumwerte entnommen. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosen jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation.

Ausgangswerte der Kalzium-             Empfohlene   
konzentration im Serum                 Gesamtdosis  
(Gesamtkalzium = freies                             
+ eiweissbindendes                                  
Kalzium)                                            
(mmol/l)           (mg%)               (mg)         
<3,0               <12,0               15-30        
 3,0-3,5            12,0-14,0          30-60        
 3,5-4,0            14,0-16,0          60-90        
>4,0               >16,0               90

Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom Zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom wird empfohlen, alle 4 Wochen 90 mg als Einzelinfusion zu verabreichen.
Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die in dreiwöchigem Abstand eine Chemotherapie erhalten, kann auch Pamifos in einer Dosierung von 90 mg alle 3 Wochen verabreicht werden.

Niereninsuffizienz 

Pamifos sollte nicht verabreicht werden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), ausser in Fällen mit lebensbedrohlicher tumorinduzierter Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Wie bei anderen intravenös verabreichten Biphosphonaten wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, z.B. durch Messung des Serum-Kreatinins vor jeder Verabreichung von Pamifos.
Bei Patienten unter Pamifos mit osteolytischen Knochenmetastasen oder Osteolyse bei multiplem Myelom, die Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Pamifos unterbrochen werden, bis die Nierenfunktion auf 10% des Ausgangswertes zurückgekehrt ist (s. «Dosierung/Anwendung»). Diese Empfehlung basiert auf einer klinischen Studie, in der die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert war:
Bei Patienten mit normalem Kreatinin Ausgangswert: Anstieg um 0,5 mg/dl.
Bei Patienten mit abnormalem Kreatinin Ausgangswert: Anstieg um 1,0 mg/dl.
Eine Pharmakokinetikstudie durchgeführt bei Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion zeigt, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance 61-90 ml/min) bis mässig starker (Kreatininclearance 30-60 ml/ min) Niereninsuffizienz nicht notwendig ist. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsrate von 90 mg/4 h (ungefähr 20-22 mg/h) nicht überschritten werden.

Leberinsuffizienz 

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pamifos nicht untersucht. Bei diesen Patienten können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Pädiatrie 

Über die Anwendung von Pamifos bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Pamifos ist kontraindiziert
- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pamidronat, andere Biphosphonate oder gegen einen der Hilfsstoffe von Pamifos;
- in der Schwangerschaft;
- in der Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein 

Pamifos darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte immer verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Vor der Behandlung mit Pamifos muss eine ausreichende Hydratation der Patienten sichergestellt werden. Dies ist speziell wichtig bei Patienten unter einer diuretischen Behandlung.
Standardparameter der Hyperkalzämie einschliesslich die Kalzium- und die Phosphatkonzentrationen im Serum sollten nach Beginn der Behandlung mit Pamifos überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig sein, eine Hypokalzämie zu bekommen.
Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr von Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Auch Fieber (grippeähnliche Symptomatik) kann zu einer derartigen Verschlechterung des Zustands beitragen.

Niereninsuffizienz 

Biphosphonate, einschliesslich Pamidronat, wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht, die sich in einer Verschlechterung der Nierenfunktion und möglichem Nierenversagen zeigte. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Progression bis zum Nierenversagen und Dialyse wurde berichtet bei Patienten nach einer Anfangsdosis oder nach einer Einzeldosis von Pamidronat. Aufgrund des Risikos einer klinisch relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis hin zu Nierenversagen führen kann, sollten Einzeldosen von 90 mg nicht überschritten werden, und die empfohlene Infusionsdauer sollte befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Es wird empfohlen, vor jeder Verabreichung von Pamifos durch Messen des Serumkreatinins die Nierenfunktion zu überwachen. Falls sich die Nierenfunktion bei Patienten unter Pamifos mit osteolytischen Knochenmetastasen oder Osteolyse bei multiplem Myelom verschlechtert, sollte auf die nächste Verabreichung von Pamifos verzichtet werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Pamifos sollte nicht zusammen mit anderen Biphosphonaten gegeben werden, da die Effekte einer solchen Kombination nicht geprüft wurden.
Bei Patienten, die über längere Zeit häufige Infusionen von Pamifos erhalten, sollten, besonders wenn eine Nierenerkrankung oder eine erhöhte Anfälligkeit für eine Verschlechterung der Nierenfunktion (z.B. bei multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie) besteht, die klinischen und die Standardlaborparameter der Nierenfunktion vor jeder Gabe von Pamifos überprüft werden.
Pamidronat wird unverändert hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (s. «Pharmakokinetik»), weshalb das Risiko für unerwünschte Wirkungen, die die Nieren betreffen, grösser sein könnte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Unter Langzeitbehandlung mit Pamidronat wurde bei Patienten mit multiplem Myelom eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich Niereninsuffizienz) beobachtet.

Leberinsuffizienz 

Da für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten vorliegen, können für dieses Patientenkollektiv keine Empfehlungen abgegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Kalzium und Vitamin D Ergänzung 

Vor Beginn der Behandlung mit Pamifos sollten eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie wirksam behandelt werden. Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse mit multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.
Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollen regelmässigen Blutkontrollen unterzogen werden.
Da keine Erfahrungen vorliegen, soll Pamifos Kindern nicht verabreicht werden.

Kiefernekrose 

Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Pamidronat oder anderen Biphosphonaten erhielten, wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Die
Mehrheit der gemeldeten Fälle wurde mit Zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen assoziiert. Viele zeigten Zeichen
lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Vor Beginn der Behandlung mit Biphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Biphosphonaten eine Kieferosteonekrose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen liegen keine Daten vor die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Biphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Kieferosteonekrose führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.

Muskelskelettschmerzen 

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Pamidronat oder andere Biphosphonate erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch nicht häufig. Die Zeitdauer bis zum Einsetzen der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach Behandlungsabbruch. Bei einer Untergruppe traten die Symptome bei Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder mit einem anderen Biphosphonat erneut auf.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pamidronat und in der Krebsbehandlung gebräuchlichen Arzneimitteln (wie z.B. Tamoxifen, Melphalan) wurden keine Interaktionen festgestellt.
Pamidronat wurde bei schwerer Hyperkalzämie in Kombination mit Calcitonin eingesetzt; dabei kam es zu einem synergistischen Effekt, der zu einer rascheren Senkung des Serumkalziums führte.
Andere Interaktionen wurden nicht untersucht.
Wegen seiner Bindung an den Knochen kann Pamifos mit knochenszintigraphischen Untersuchungen interferieren.
Vorsicht ist geboten, wenn Pamifos mit anderen möglicherweise nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird.
Bei Patienten mit multiplem Myelom könnte das Risiko für Nierenfunktionsstörungen erhöht sein, wenn Pamidronat in Kombination mit Thalidomid verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar.
Pamifos darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Pamidronat bei der Ratte die Plazenta passiert. Bei Ratten und Kaninchen wurden markante maternale und nicht-teratogene Effekte auf Embryo/Foetus gefunden (s. «Präklinische Daten»).
Eine Studie an säugenden Ratten hat gezeigt, dass Pamidronat in die Muttermilch übertritt. Frauen sollten während der Behandlung mit Pamifos nicht stillen (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion mit Pamifos Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potentiell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die bei verminderter Reaktionsfähigkeit gefährlich sein können.

Unerwünschte Wirkungen

Asymptomatische Hypokalzämie und Pyrexie (ein Anstieg der Körpertemperatur um 1-2 °C) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und treten im typischen Fall innerhalb der ersten 48 h nach der Infusion auf. Die Temperaturerhöhung geht im Allgemeinen von selbst zurück und erfordert keine Behandlung.

Häufigkeit 

Sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100 <1/10; gelegentlich: >1/1000 <1/100; selten: >1/10'000 <1/1000; sehr selten: <1/10'000.

Infektionen 

Sehr selten: Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster.

Blut 

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.

Immunsystem 

Gelegentlich: allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide Reaktionen, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel und Ernährung 

Sehr häufig: Hypokalzämie (5-12%), Hypophosphatämie (12%).

Häufig: Hypomagnesiämie (11%), Hypokaliämie (7%), Anstieg des Serumkreatinins.

Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Zentrales Nervensystem 

Häufig: symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie), Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Somnolenz.

Gelegentlich: Krampfanfälle, motorische Unruhe, Schwindel, Lethargie.

Sehr selten: Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen.

Störungen am Auge 

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis).

Sehr selten: Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie.

Kardiovaskuläres System 

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie.

Sehr selten: linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), Stauungsinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation.

Gastrointestinaltrakt 

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Obstipation, Gastritis.

Gelegentlich: Dyspepsie.

Leber-Galle 

Gelegentlich: abnorme Leberfunktionswerte, Anstieg des Serumharnstoffs.

Haut 

Häufig: Rash.

Gelegentlich: Pruritus.

Bewegungsapparat 

Häufig: vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Nieren und Harnwege 

Gelegentlich: akute Niereninsuffizienz.

Selten: fokal-segmentale Glomerulosklerose einschliesslich versagende Variante, nephrotisches Syndrom.

Sehr selten: Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle 

Sehr häufig: Fieber und grippeähnliche Symptome (ca. 9%), manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen.

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis.

Postmarketing Erfahrungen mit Pamidronat: Gelegentliche Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden vorwiegend bei Krebspatienten beschrieben, die mit Biphosphonaten, einschliesslich Pamidronat, behandelt wurden. Viele dieser Patienten zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis, und die Mehrheit der Meldungen beziehen sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere, gut dokumentierte Risikofaktoren inklusive einer Krebsdiagnose, gleichzeitiger Behandlung (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende orale Erkrankungen). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt wurde, sollte eine Zahnoperation vorsichtigerweise vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei Verabreichung von Dosen, die über den Dosierungsempfehlungen liegen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA03

Wirkungsmechanismus 

Pamidronat-Dinatrium, die Wirksubstanz von Pamifos, übt eine stark hemmende Wirkung auf die durch Osteoklasten verursachte Knochenresorption aus. Es geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption mindestens teilweise auf die Bindung des Arzneimittels an mineralisierten Knochen zurück.
Pamidronat-Dinatrium hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschliessende Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten.
Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Biphosphonats ist offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.

Pharmakodynamik 

In experimentellen Prüfungen wurde nachgewiesen, dass Pamidronat-Dinatrium die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Pamifos auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung des Serumkalziums und des Phosphatspiegels im Serum und die sich daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.
Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamifos in den meisten Fällen die glomeruläre Filtrationsrate und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

Klinische Wirksamkeit 

In klinischen Prüfungen wurde bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom beobachtet, dass Pamifos mit dem Knochen in Verbindung stehende Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlenbehandlung, chirurgische Eingriffe am Knochen) verhinderte oder verzögerte und Knochenschmerzen verringerte. Bei Mammakarzinom-Patientinnen konnte dies für relevante Parameter wie Frakturrate oder spinale Kompression nicht eindeutig gezeigt werden. In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung verzögerte Pamifos die Progression von Knochenmetastasen. Ausserdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Therapie als resistent erwiesen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung der Erkrankung oder Sklerosierung zeigen.

Pharmakokinetik

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der «apparenten Elimination» betrachtet.

Absorption 

Pamidronat-Dinatrium wird als intravenöse Infusion verabreicht und somit vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist.

Distribution 

Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 h. Mit Infusionen von mehr als etwa 2-3 stündiger Dauer werden somit apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronat in einer Dosierung von 60 mg innerhalb 1 h intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10 nmol/ml erreicht.
Beim Tier und beim Menschen bleiben nach jeder Dosis Pamidronat-Dinatrium vergleichbare prozentuale Anteile der Dosis im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschliesslich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (etwa 54%) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination 

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden, sondern wird fast ausschliesslich durch renale Ausscheidung eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 h etwa 20-55% der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin aufgefunden. Innerhalb der zeitlich begrenzten Dauer experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Dosierungsbereich 15-180 mg) und von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1,25 bis 60 mg/h). Anhand der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Abbauphasen mit einer apparenten Halbwertszeit von 1,6 h und 27 h beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min, und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Pamidronat wird nur unwesentlich durch hepatische und metabolische Clearance eliminiert. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Pamifos mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung ist somit gering (s. oben).

Leberinsuffizienz 

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Knochenmetastasen und normaler Leberfunktion (n= 6) bzw. milder bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n= 9) untersucht. Jedem Patienten wurde über 4 h eine Einzeldosis von 90 mg Pamifos infundiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren AUC und C max im Mittel höher (39,7% bzw. 28,6%), Pamidronat wurde aber dennoch schnell aus dem Plasma eliminiert. 12-36 h nach der Infusion war im Blut kein Wirkstoff mehr nachweisbar. Da Pamifos monatlich appliziert wird, ist nicht mit einer Akkumulation zu rechnen. Deshalb wird bei Patienten bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz 

Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasma AUC für Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <30 ml/min) war die AUC für Pamidronat ungefähr 3 mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance >90 ml/min).

Präklinische Daten

Die Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (zytotoxische) Auswirkungen auf Organe mit reichlicher Blutversorgung, insbesondere die Nieren nach i.v. Verabreichung.
Die Substanz ist nicht mutagen und scheint kein karzinogenes Potential aufzuweisen.
Untersuchungen bei i.v-Bolus-Gabe an Ratten und Kaninchen zeigte, dass Pamidronat maternotoxische und embryo-foetotoxische Wirkungen hervorruft, wenn es während der Organogenese in 0,6 bis 8,3-facher der höchsten beim Menschen empfohlenen i.v.-Einzeldosis verabreicht wird.
Da gezeigt wurde, dass Pamidronat bei Ratten die Plazentaschranke durchdringen kann, und bei Ratten und Kaninchen ausgeprägte maternale und nicht-teratogene embryo-fötale Wirkungen hervorgerufen hat, sollte es bei Frauen während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
Biphosphonate werden in die Knochenmatrix eingebaut, von wo sie langsam über eine Zeitdauer von Wochen bis Jahren freigesetzt werden.
Das Ausmass der Aufnahme von Biphosphonat in den Knochen von Erwachsenen, und folglich die Menge, die für die Freisetzung zurück in den systemischen Kreislauf verfügbar ist, steht in direktem Zusammenhang zur gesamten Dosis und Anwendungsdauer einer Biphosphonat-Behandlung. Bei lediglich sehr begrenzten verfügbaren Daten zum fötalen Risiko beim Menschen versursachen Biphosphonate foetale Schäden beim Tier und Resultate aus Untersuchungen beim Tier weisen darauf hin, dass die Aufnahme von Biphosphonaten in den fötalen Knochen grösser ist als in den maternalen Knochen. Es besteht deshalb ein theoretisches Risiko für eine Foetotoxizität (z.B. Skelett- und andere Abnormalitäten), falls eine Frau nach Beendigung eines Behandlungszyklus mit Biphosphonaten schwanger wird. Der Einfluss verschiedener Variablen wie Zeitdauer zwischen dem Behandlungsende mit Biphosphonaten und der Empfängnis, die Besonderheit des eingesetzten Biphosphonates und die Verabreichungsart (intravenös vs. oral) auf das Risiko wurde nicht geprüft.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten 

Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid und Polyäthylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glucoselösung) zeigten keine Inkompatibilität mit Pamidronat-Dinatrium.
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte Pamifos nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glukoselösung verdünnt werden.
Pamifos darf nicht mit Kalzium-haltigen Lösungen wie Ringer-Lösung vermischt werden.

Haltbarkeit 

Haltbarkeit nach Verdünnung mit 5%iger Glukose- oder 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung:
Die chemische und physikalische Stabilität der mit 0,9% NaCl- und mit 5% Glucose verdünnten Lösung wurde für 96 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollten die unkonservierten Lösungen jedoch möglichst sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise 

Pamifos vor Licht geschützt in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung 

Das unverdünnte Infusions-Konzentrat darf nicht aufbewahrt werden und allfällig in den Vials verbliebene Reste der Lösung sind jeweils zu verwerfen.

Zulassungsnummer

57820 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Opopharma AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2007.