Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Carvedilol ist sowohl ein Substrat wie auch ein Inhibitor von P-Glykoprotein. Demzufolge kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol erhöht werden. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.
Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol
Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60% ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.
Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine in-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die antihypertensive Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum eine akute blutdrucksenkende Wirkung zur Folge hat, die die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung möglicherweise verstärkt. Da Carvedilol nur schwer wasserlöslich, aber löslich in Ethanol ist, könnte die Anwesenheit von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmass der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung der Löslichkeit beeinflussen. Ausserdem wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch das Enzym CYP2E1 metabolisiert wird, welches durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.
Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Da die klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, wird empfohlen, dass Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft vermeiden, zumindest bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung etabliert werden konnte.
Pharmakodynamische Interaktionen
Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Beta-Blockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.
Verapamil, Diltiazem, Amiodaron und weitere Antiarrhythmika: Wie bei anderen Beta-Blockern sollen orale Calcium-Antagonisten vom Verapamil und Diltiazem-Typ, Amiodaron und andere Antiarrhythmika nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko von AV-Überleitungsstörungen durch die kombinierte Anwendung erhöht sein kann. Calcium-Antagonisten und Antiarrhythmika sollten während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht werden.
Katecholaminspeicher entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z.B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.
Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel verstärken, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen.
Nifedipin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und Carvedilol kann es zu stärkerem Blutdruckabfall kommen.
Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die Blutdruck- und Herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol einige Tage zuvor beendet wurde.
Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol und Herzglykosiden kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verlängern:
Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z.B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Carvedilol (AUC Carvedilol 30% erhöht).
Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol und Narkotika die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und beta-adrenergen Blockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle führen.
Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Beta-Blocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
Anästhesie und grössere Operationen
Falls die Behandlung mit Carvedilol perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.