AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gabapentinum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 100 mg, 300 mg und 400 mg Gabapentinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsie
Zur Monotherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundärer Generalisierung. Zusatztherapie bei Patienten ab 3 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundärer Generalisierung.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Mono- und Zusatztherapie für Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene.
Die Einnahme erfolgt dreimal täglich. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 900 mg Gabapentin pro Tag (3× täglich 300 mg Gabapentin vom 1. Tag an oder gemäss untenstehendem Titrationsschema):
Es ist eine Tagesdosis von 900 bis 1200 mg Gabapentin anzustreben, verteilt auf 3 Dosen, da sich gezeigt hat, dass die antiepileptische Wirksamkeit normalerweise bei einer derartigen Tagesdosis (900–1200 mg/Tag) auftritt. Bei ungenügendem Ansprechen können alle 3–4 Wochen weitere Dosissteigerungen von maximal 400 mg/Tag bis zu einer möglichen Maximaldosis von 2400 mg vorgenommen werden. Da die Wirkung allmählich eintritt, ist eine schnellere Auftitration nicht sinnvoll.

Zusatztherapie bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren
Die Aufdosierung auf eine erste Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag kann über drei Tage erfolgen, beginnend mit 10 mg/kg/Tag am 1. Tag, 20 mg/kg/Tag am 2. Tag und 30 mg/kg/Tag am 3. Tag. Siehe die folgenden 2 Tabellen. Maximale Tagesdosis: 40 mg/kg/Tag.

Gabapentin-Dosierung bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren

Aufdosierungsschema bei Kindern 

Seite 2

<15                           150**–300 mg          
15–29                         150**–600 mg          
30–49                         300–900 mg            
50–79                         600–1200 mg           
Kreatinin-Clearance (ml/min)  (Bereich in mg/Tag)   
Nierenfunktion                Gabapentin Tagesdosis*
?26      900 mg  300 mg QD¹ 300 mg BID² 300 mg TID³
17–25    600 mg  200 mg QD¹ 200 mg BID² 200 mg TID³

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance von weniger als 80 ml/min) und bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Dosierung entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Gabapentin-Erhaltungsdosis bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion
* Tagesdosierung sollte in 3 Dosen verteilt eingenommen werden.
** 1 Kapsel Gaptin-Mepha 300 mg jeden zweiten Tag.

Hämodialyse
Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten wird eine Anfangsdosierung (Loading dose*) von 300–400 mg Gabapentin empfohlen. Danach werden 200–300 mg Gabapentin nach jeweils 4 Stunden Hämodialyse eingenommen. An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin erfolgen.
* Loading Dose: 3–4 Kapseln Gaptin-Mepha 100 oder 1 Kapsel Gaptin-Mepha 300 oder 1 Kapsel Gaptin-Mepha 400 (300–400 mg Gabapentin).

Art der Einnahme/Therapiedauer
Gaptin-Mepha Kapseln sollen unzerkaut eingenommen werden. Die Einnahme kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten erfolgen. Bei der dreimal täglichen Anwendung sollte darauf geachtet werden, dass nicht mehr als 12 Stunden zwischen zwei Einnahmezeitpunkten verstreichen. Es ist nicht notwendig, eine einmal vergessene Dosis von Gaptin-Mepha durch eine spätere Zusatzdosis auszugleichen.
Im Gegensatz zu anderen Antiepileptika ist es bei Gaptin-Mepha wahrscheinlich nicht notwendig, die Wirkstoff (Gabapentin)-Plasmakonzentration zu bestimmen, um die Therapie mit Gaptin-Mepha zu optimieren. Wenn die Therapie mit Gaptin-Mepha beendet werden soll oder eine Therapie mit einem anderen Antiepileptikum zusätzlich erfolgen soll, sollte dies aus- bzw. einschleichend über mindestens eine Woche geschehen, auch wenn es bei Gaptin-Mepha keinerlei Hinweise auf ein Rebound-Phänomen (verstärktes Auftreten von epileptischen Anfällen bei abruptem Absetzen der Therapie) gibt.
Von anderen Antiepileptika ist jedoch bekannt, dass abruptes Absetzen der Behandlung einen Status epilepticus auslösen kann. Für die Dauer der Anwendung ist keine bestimmte Begrenzung vorgesehen.

Kontraindikationen

Gaptin-Mepha darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zur Anwendung von Gaptin-Mepha als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren liegen bisher noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.
Bei Kindern – besonders mit vorbestehender Behinderung, Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorder) oder Verhaltensstörungen – können vermehrt Aggressivität, emotionale Labilität und andere psychische Nebenwirkungen auftreten, die zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Gaptin-Mepha veranlassen sollten.
Gaptin-Mepha ist im Allgemeinen nicht wirksam gegen Absenzen und kann diesen Anfallstyp bei einigen Patienten sogar verschlechtern. Deshalb sollte Gaptin-Mepha bei Mischformen der Epilepsie, die auch Absenzen beinhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
Potential zur Induktion von Neoplasien (siehe «Präklinische Daten»).
Wie andere Antiepileptika entfaltet Gaptin-Mepha seine Wirkung am zentralen Nervensystem (ZNS) und kann zu Sedierung (Schläfrigkeit, Müdigkeit), Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen.
Bei Patienten, welche gleichzeitig mit Morphin behandelt werden müssen, kann der Gabapentin-Spiegel erhöht sein. Diese Patienten sollten sorgfältig auf die Anzeichen einer Dämpfung des ZNS, wie z.B. Schläfrigkeit, beobachtet werden, und die Dosis von Gabapentin oder Morphin sollte entsprechend reduziert werden.

Interaktionen

In-vitro -Studien zur Untersuchung einer möglichen Hemmung der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4) durch Gabapentin wurden durchgeführt. Nur unter der höchsten getesteten Konzentration (171 µg/ml; 1 mM; ca. 15× C max bei 3600 mg/d) konnte eine leichte Hemmung (14–30%) des Isoenzyms CYP2A6 beobachtet werden. Bei den anderen getesteten Isoenzymen wurde bei Gabapentin-Konzentrationen bis 171 µg/ml keine Hemmung beobachtet.Seite 3

Ataxie                        12,5          5,6     
Amnesie                       2,2           0,0     
Nervensystem                                        
Gewichtszunahme               2,9           1,6     
Periphere Ödeme               1,7           0,5     
Metabolismus/Ernährung                              
Leukozytenzahl erniedrigt     1,1           0,5     
Leukopenie                    1,1           0,5     
Blut und lymphatisches System                       
                              (%)           (%)     
Unerwünschtes Ereignis        N= 543        N= 378  
Organklasse/                  Gabapentin¹   Plazebo¹
Epilepsie/Adjuvante Therapie

Andere Antikonvulsiva Gezielte pharmakokinetische Untersuchungen zu möglichen Wechselwirkungen von Gabapentin mit anderen Arzneimitteln zur
Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital) liessen keine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Gabapentin und der gleichzeitig verabreichten anderen Antiepileptika erkennen. Das pharmakokinetische Profil von Gabapentin bei wiederholter Gabe (Steady-State-Pharmakokinetik) ist für Patienten und
gesunde Probanden ähnlich.

Orale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin und oralen Kontrazeptiva (einschliesslich Norethisteron und/oder Ethinylestradiol) führte zu keiner klinisch relevanten gegenseitigen Beeinflussung der Steady-State-Pharmakokinetik der jeweiligen Komponenten. Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen-Natrium Kapseln (250 mg) mit Gabapentin (125 mg) scheint die Menge des resorbierten Gabapentins um 12–15% zu erhöhen. Gabapentin hatte keinen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Naproxen. Diese Dosen sind für beide Substanzen tiefer als die therapeutischen Dosen. Das Ausmass der Interaktion innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche der beiden Substanzen ist unbekannt.

Hydrocodon: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin (125–500 mg) erniedrigt die C max und AUC-Werte von Hydrocodon (10 mg) dosisabhängig im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Hydrocodon. Die Cmax- und AUC-Werte sind 3–4% tiefer nach Verabreichung von 125 mg Gabapentin und 21–22% tiefer nach Verabreichung von 500 mg Gabapentin. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt. Hydrocodon erhöht den AUC-Wert von Gabapentin um 14%. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.

Morphin: In der Literatur wurde beschrieben, dass die Verabreichung einer 60 mg Morphin controlledrelease Kapsel 2 h vor einer 600 mg Kapsel Gabapentin die mittlere AUC von Gabapentin um 44% erhöhte im Vergleich zur Verabreichung ohne Morphin. Die pharmakokinetischen Parameter von Morphin wurden nicht beeinflusst, wenn Gabapentin 2 h nach Morphin angewendet wurde. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.

Cimetidin: Nach 4× täglicher Einnahme von 300 mg Cimetidin verringerte sich die scheinbare orale Clearance von Gabapentin um 14% und die Kreatinin-Clearance um 10%. Folglich verändert Cimetidin die renale Ausscheidung sowohl von Gabapentin als auch von Kreatinin, einem endogenen Marker für die renale Funktion. Es wird nicht erwartet, dass die geringfügige Verringerung der Ausscheidung von Gabapentin durch Cimetidin klinisch relevant ist. Der Effekt von Gabapentin auf Cimetidin wurde nicht untersucht.

Antazida: Die gleichzeitige Einnahme von Gabapentin und Arzneimitteln zur Neutralisation der Magensäure (Antazida) kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24% vermindern. Dies wird jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Probenecid: Die Ausscheidung von Gabapentin über die Nieren (renale Elimination) wird durch Probenecid nicht verändert. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung beeinflusst die Pharmakokinetik von Gabapentin nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben Anzeichen einer Foetotoxizität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Gaptin-Mepha während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen durch Gaptin-Mepha für den Säugling nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden können, sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Gaptin-Mepha (unter Berücksichtigung der Bedeutung der antiepileptischen Gaptin-Mepha-Behandlung für die Mutter) eingestellt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Gaptin-Mepha kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Inzidenz in kontrollierten klinischen Studien
Die folgende Tabelle zeigt während der Behandlung aufgetretene Symptome, die bei mindestens 1% der Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen in plazebo-kontrollierten Studien mit adjuvanter Therapie beobachtet wurden. In den plazebo-kontrollierten Epilepsie-Studien mit adjuvanter Therapie wurde entweder Gabapentin oder Plazebo zur bestehenden antiepileptischen Therapie der Patienten hinzugefügt.

Übersicht der während der Behandlung bei ?1% der Gabapentin-behandelten Patienten aufgetretenen Symptome in plazebo-kontrollierten StudienSeite 4

Virale Infektion              1,3           2,1     
Kopfschmerzen                 8,1           9,0     
Fieber                        1,3           1,3     
Müdigkeit                     11,0          5,0     
Rückenschmerzen               1,8           0,5     
Bauchschmerzen                1,8           2,4     
Allgemein                                           
Impotenz                      1,5           1,1     
Urogenitales System                                 
Myalgie                       2,0           1,9     
Fraktur                       1,1           0,8     
Bewegungsapparat                                    
Rash                          1,5           1,6     
Pruritus                      1,3           0,5     
Akne                          1,1           1,3     
Hautabschürfung               1,3           0,0     
Haut und Hautanhangsorgane                          
 (kombiniert)                 6,1           7,1     
Übelkeit und/oder Erbrechen                         
Mund-/Halstrockenheit         1,7           0,5     
Gesteigerter Appetit          1,1           0,8     
Dyspepsie                     2,2           0,5     
Diarrhöe                      1,3           2,1     
Dentale Auffälligkeiten       1,5           0,3     
Verstopfung                   1,5           0,8     
Gastrointestinales System                           
Rhinitis                      4,1           3,7     
Pharyngitis                   2,8           1,6     
Husten                        1,8           1,3     
Respirationstrakt                                   
Vasodilatation                1,1           0,3     
Gefässsystem                                        
Diplopia                      5,9           1,9     
Amblyopie                     4,2           1,1     
Augen                                               
Zuckungen                     1,3           0,5     
Tremor                        6,8           3,2     
Denkstörungen                 1,7           1,3     
Somnolenz                     19,3          8,7     
Nystagmus                     8,3           4,0     
Nervosität                    2,4           1,9     
Schlaflosigkeit               1,1           1,9     
Emotionale Labilität          1,1           1,3     
Dysarthrie                    2,4           0,5     
Schwindel                     17,1          6,9     
Depression                    1,8           1,8     
Koordinationsstörung          1,1           0,3     
Verwirrung                    1,7           1,9     
                              (%)           (%)     
Unerwünschtes Ereignis        N= 543        N= 378  
Organklasse/                  Gabapentin¹   Plazebo¹
Epilepsie/Adjuvante Therapie

Zusätzliche in klinischen Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse
Bei klinischen Studien mit Monotherapie wurden keine bisher nicht aufgelisteten oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet.
Ereignisse, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer mit Epilepsie in klinischen Studien mit Gabapentin als adjuvanter Therapie aufgetreten sind und nicht im vorherigen Abschnitt beschrieben sind, werden im Folgenden aufgeführt: Blut und lymphatisches System: Purpura, meistens beschrieben als Bluterguss infolge eines physischen Traumas. Nervensystem: Hyperkinesie, verminderte, erhöhte oder fehlende Reflexe, Parästhesie, Angst, Feindseligkeit, Krämpfe, Agitiertheit. Bei höheren Dosen, sowie bei älteren Menschen können solche zentralnervösen Nebenwirkungen vermehrt auftreten. Augen: Gestörtes Sehvermögen, meistens als visuelle Störung beschrieben.

Herz/Gefässsystem: Hypertension.

Respirationstrakt: Pneumonie.Seite 5

Gastrointestinales System: Anorexia, Gingivitis.

Urogenitales System: Harnwegsinfektion.

Allgemein: Malaise, Gesichtsödeme, Gewichtszu-/abnahme, (Brust-) Schmerzen.

Pädiatrische Anwendung Die am häufigsten bei der Anwendung von Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika beobachteten unerwünschten Ereignisse bei Kindern von 3 bis 12 Jahren, welche nicht mit gleicher Häufigkeit bei plazebo-behandelten Patienten auftraten, waren virale Infektion (10,9% gegenüber 3,1% Plazebo), Fieber (10,1%/3,1%), Übelkeit und/oder Erbrechen, Schläfrigkeit. Bei 7% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen beendet. Da Gaptin-Mepha in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Epilepsie verabreicht wurde, kann die Frage eines Kausalzusammenhangs nicht eindeutig geklärt werden.

Post-Marketing Erfahrung
Plötzliche, unerwartete Todesfälle wurden berichtet, ein kausaler Zusammenhang mit der Gabapentinbehandlung wurde aber nicht gezeigt. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse aus der Post-Marketing-Überwachung schliessen Harninkontinenz, Pankreatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnsons-Syndrom, Blutzuckerfluktuationen bei Diabetespatienten und erhöhte Leberfunktionswerte (unter anderem Transaminasenanstieg) ein.
Es wurden auch Einzelfälle berichtet von: Herzinsuffizienz, Halluzinationen, Myasthenie, allergische Reaktionen inklusive Urticaria, Alopezie, Brustschmerzen/Angina pectoris, choreatiforme oder athetotische Bewegungsstörungen, Dyskinesie und Dystonie, Palpitation, Tinnitus, Hepatitis, Ikterus, Nierenversagen, Angioödeme, Photosensitivitätsreaktionen, Kreatinkinase-Erhöhungen, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion. Ein Zusammenhang mit dem Medikament wurde auch in diesen Fällen nicht gezeigt.
Unerwünschte Wirkungen nach abruptem Absetzen von Gabapentin wurden ebenfalls beobachtet. Am häufigsten traten Angstzustände, Schlaflosigkeit, Nausea, Schmerzen und Schwitzen auf.

Überdosierung

Einzelne Fälle von Gabapentin-Überdosierung beim Menschen mit einer Einmaldosis bis zu 49 g Gabapentin sind bekannt geworden.
In allen Fällen kam es zu einer vollständigen Erholung, eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde nicht beobachtet. Als Symptome einer Überdosierung traten Schwindel, Doppeltsehen, Sprechstörungen, Schläfrigkeit, Lethargie und leichte Diarrhoe auf.
Eine verminderte Resorption von Gabapentin bei höheren Dosen (und damit bei Überdosierung) dürfte der Grund für die begrenzte Toxizität von Gabapentin bei Überdosierung sein.
Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Dies ist – wie die Erfahrung zeigt – normalerweise nicht erforderlich.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion könnte eine Hämodialyse angezeigt sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX12

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (?-Aminobuttersäure) verwandt, aber sein Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Arzneistoffe, die mit GABA-Synapsen in Wechselwirkung treten, wie z.B. Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Inhibitoren, Hemmstoffe der GABA-Aufnahme, GABA-Agonisten oder GABA-Prodrugs. In-vitro-Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Gabapentin führten zur Entdeckung einer neuen Peptid-Bindungsstelle in verschiedenen Geweben des Rattenhirns einschliesslich Neocortex und Hippocampus, die an der antikonvulsiven Wirkung von Gabapentin beteiligt sein könnte. Die genaue Charakterisierung und Funktion des Rezeptors, an den Gabapentin bindet, ist bisher jedoch nicht bekannt. Im Tierversuch passiert Gabapentin leicht die Blut-Hirn-Schranke und verhindert Anfälle, die durch maximale Elektroschocks oder durch konvulsiv wirkende chemische Substanzen, wie z.B. Inhibitoren der GABA-Synthese ausgelöst werden. Ebenso ist Gabapentin in Tiermodellen wirksam, bei denen aufgrund genetischer Eigenschaften die Anfälle durch äussere Reize induziert werden können.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Es besteht keine Dosislinearität für AUC und maximale Plasmaspiegel bereits ab Dosen von 100 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit nimmt mit steigender Dosis zu, ist jedoch bereits ab niedrigen Dosen von Gabapentin unterproportional zur verabreichten Menge Wirkstoff. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei 300 mg und 400 mg Kapseln etwa 59% bzw. 51%, bei 1200 mg und 2400 mg 47% bzw. 34%. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gabapentin. Pharmakokinetische Untersuchungen bei Kindern zeigen ähnliche Gabapentin-Plasmaspiegel wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Verabreichung nicht verändert, und Gabapentin-Plasmakonzentrationen im Steady State lassen sich aus den pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe ableiten. Obwohl die Gabapentin Plasmakonzentrationen bei den klinischen Studien in der Regel zwischen 2 µg/ml und 20 µg/ml lagen, besteht keine unmittelbare Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Verträglichkeit bzw. Wirksamkeit.

Distribution
Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 l. Bei Epilepsie-Patienten betragen die Gabapentin-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis etwa 20% der entsprechenden Pre-dose-Plasmaspiegel von Gabapentin im Steady State.

Metabolismus
Es gibt keine Hinweise auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen.Seite 6

Ae (%)                    NB            63,3 (14)   
AUC 0–8 (µg × h/ml)       24,8 (24)     33,3 (20)   
t½ (h)                    5,2  (12)     6,1  (NB)   
tmax (h)                  2,7  (18)     2,1  (47)   
Cmax (µg/ml)              4,02 (24)     5,50 (21)   
Parameter                 (N= 7)        (N= 11)     
Pharmakokinetische        300 mg        400 mg

Elimination
Gabapentin wird ausschliesslich renal ausgeschieden. Die Elimination des Wirkstoffs aus dem Plasma lässt sich bei niedrigen Dosen am besten durch eine lineare Pharmakokinetik beschreiben.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 5–7 Stunden. In Einzelfällen und insbesondere bei hohen Dosen kann sie bis zu 15 Stunden betragen, was auf eine zweistufige Eliminationskinetik zurückzuführen ist. Dies ist klinisch aber nicht relevant.

Tabellarische Übersicht
Übersicht über die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Gabapentin (% relative Standardabweichung) im Steady State bei oraler Verabreichung in 8-stündigem Abstand.
Cmax = maximale Plasmakonzentration.
tmax = Zeitpunkt von Cmax.
t½ = Eliminationshalbwertszeit.
AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.
Ae = Mit dem Urin ausgeschiedene Mengen Gabapentin.
NB = Nicht bestimmt.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Patienten führen die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zu einer Herabsetzung der Gabapentin-Plasma-Clearance und zu einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin. Die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasmaclearance und renale Clearance sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance. Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/ Anwendung»).

Präklinische Daten

In Untersuchungen an Ratten und Kaninchen traten bei maternotoxischen Dosen von Gabapentin embryotoxische oder teratogene Effekte auf.
Gabapentin war in 3 in-vitro und 2 in-vivo Studien weder mutagen noch genotoxisch. Zweijahresstudien zur Kanzerogenität von Gabapentin wurden an Mäusen (200, 600 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) und Ratten (250, 1000 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) durchgeführt. Bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosierungsgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet. Die maximale Gabapentin-Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve lagen bei Ratten, die täglich 2000 mg/kg KG Gabapentin erhielten, um den Faktor 14 höher als die therapeutischen Gabapentin-Konzentrationen, die sich bei Patienten mit einer Tagesdosis von 2400 mg erzielen lassen. Tiefere Dosen, bei welchen keine Inzidenzerhöhung derartiger Tumoren beobachtet werden konnte, führten bei den Ratten zu 3-6fach höheren Plasmakonzentrationen als beim Menschen nach einer Dosis von 3600 mg pro Tag.
Die beobachteten Pankreastumoren in männlichen Ratten unterscheiden sich histologisch deutlich von menschlichen Pankreastumoren.
Die Rattentumoren ähneln den Spontantumoren des Pankreas aus histologischen Vergleichen und der Kontrollgruppe. Im Gegensatz zu menschlichen Pankreastumoren waren die bei der Ratte gefundenen Tumoren nicht metastasierend, nicht invasiv, zeigten keine K-ras Mutation, traten erst spät auf und hatten keinen Einfluss auf die Überlebenszeit. Unter Berücksichtigung dieser Daten und der Anreicherung von Gabapentin im Pankreas der Ratte wird ein epigenetischer hormoneller Mechanismus für die Tumorentstehung bei der Ratte angenommen. Eine Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein mögliches kanzerogenes Risiko beim Menschen erscheint auch im Hinblick auf den gegebenen Sicherheitsabstand unwahrscheinlich.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Zur Eiweissbestimmung im Urin wird die spezifischere Fällungsmethode mit Sulfosalicylsäure empfohlen. Teststreifenverfahren (z.B. mit Ames N-Multistix SG®) können falsch positive Ergebnisse liefern, wenn Gabapentin zu einer bestehenden Behandlung mit Antiepileptika zusätzlich verabreicht wird.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) an einem für Kinder unerreichbaren Ort aufbewahren.

Zulassungsvermerk

57823 (Swissmedic).Seite 7

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

Oktober 2005.