Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt 1350 Probanden mit Morbus Crohn wurden mit Cimzia bei einer Dosierung von 400 mg behandelt; 426 Probanden erhielten ein Placebo. Von den 1350 Morbus-Crohn-Patienten, die 400 mg Cimzia erhielten, wurden 498 über einen Zeitraum von 6 Monaten und 122 über 12 Monate behandelt. Die Dosierungsgruppe mit 400 mg Cimzia umfasst sämtliche Ereignisse im Zusammenhang mit Probanden, die im Rahmen von PRECiSE drei Injektionen Cimzia gefolgt von Placebo erhielten.
Von den Probanden waren ca. 57% weiblich und 43% männlich; 94% waren von kaukasischer Ethnie. Die Mehrzahl der Patienten in der aktiven Gruppe war im Alter zwischen 18 und 64 Jahren.
Die schwersten unerwünschten Reaktionen waren Infektionen und Malignome (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in kontrollierten klinischen Studien mit Cimzia waren Kopfschmerzen (12% Cimzia, 17,1% Placebo), Nasopharyngitis (8,9% Cimzia, 7,7% Placebo) und eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (8,9% Cimzia, 10,8% Placebo).
Der Anteil der Patienten, die auf Grund unerwünschter Ereignisse die Behandlung im Rahmen der kontrollierten klinischen Studien abbrachen, betrug bei Cimzia 8,2% und bei Placebo 6,4%. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Absetzen von Cimzia führten, waren eine Verschlimmerung des Morbus Crohn (2,4% Cimzia, 2,1% Placebo), perianale Abszesse (0,8% Cimzia, 0,3% Placebo), Herpes zoster (0,6% Cimzia, 0% Placebo) und Schmerzen im Unterbauch (0,4% Cimzia, 0,3% Placebo).
Die nachfolgend aufgeführten Daten beinhalten darüber hinaus Daten aus abgeschlossenen Studien zur rheumatoiden Arthritis (337 Probanden erhielten 400 mg und 323 Probanden erhielten ein Placebo) und von 12 gesunden Freiwilligen, die mit 400 mg behandelt wurden, sowie medizinisch relevante unerwünschte Reaktionen aus offenen klinischen Folgestudien zu Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeiten angeordnet (sehr häufig: >10%; häufig: >1–10%; gelegentlich: >0,1–1%; selten: >0,01–0,1%; sehr selten; <0,01%).

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
Häufig: Virale Infektionen (einschl. Herpes, Papillomavirus und Influenza), bakterielle Infektionen (einschl. Tuberkulose und Abszesse).
Gelegentlich: Pilzinfektionen (einschl. systemische und opportunistische), Sepsis (einschl. Multi-Organversagen).

Neoplasmen
Gelegentlich: Solide Organtumoren, gastrointestinale Tumoren, benigne Tumoren und Zysten (einschl. Hautpapillome).
Selten: Hämatologische und lymphatische Malignome, nicht-Melanom-Hautkrebs, Melanom.

Blut- und Lymphsystem
Häufig: Leukopenie, Lymphozytopenie, Anämie, Neutropenie
Gelegentlich: Lymphadenopathie, Splenomegalie, Erythrozytose, Thrombozytopenie, Thrombozytose, Eosinophilie.
Selten: Lymphadenitis, Panzytopenie.

Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschl. anaphylaktischer Schock), allergische Störungen (einschl. multiple Allergien), positive Autoantikörper, Vaskulitiden.
Selten : Lupus erythematosus, Serumkrankheit, Sarkoidose, angioneurotisches Ödem, Panniculitis (inkl. Erythema nodosum).

Endokrine Störungen
Selten: Schilddrüsenerkrankungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitstörungen (einschl. Anorexie), Gewichtsveränderungen, Elektrolytstörugngen.
Selten: Veränderte Blutglykosewerte, Dyslipidämie, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hämosiderose.

Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Angst- und Stimmungsstörungen (einschl. assoziierte Symptome).
Selten: Aggression, emotionale Störungen, Halluzinationen, Suizidversuch.

Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen (einschl. Migräne), Schwindel, sensorische Störungen.
Gelegentlich: Tremor, Schlafstörungen, periphere Neuropathie.
Selten: Ageusie, Amnesie, Koordinationsstörungen, extrapyramidale Störungen, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Demyelinisierungsstörungen (einschl. Hirnnerven-Neuritis), Akustikus Neuritis, Trigeminus-Neuritis.

Augen
Gelegentlich: Entzündungen der Augen und der Augenlider, Sehstörungen, Störungen des Tränenflusses.

Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Schwindel, Hörverlust, Tinnitus.

Herz
Gelegentlich: Palpitationen, ischämische koronare Herzerkrankungen (einschl. Myokardinfarkt, Angina pektoris), Arrhythmien (einschl. Vorhofflimmern).
Selten: Plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschl. Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.

Gefässe
Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypertonie, Hypotonie, Hämorrhagie oder Blutungen (beliebiger Bereich), Hyperkoagulation (einschl. Lungenembolie, Thrombophlebitis), Synkope (einschl. Bewusstseinsverlust), Ödeme (einschl. peripher, fazial), Hämatome, Petechien.
Selten: Arteriosklerose, Schock, Schlaganfall.

Atmungsorgane
Gelegentlich: Dyspnoe, Pleuraerguss (und assoziierte Symptome), Kongestion und Entzündung der Atemwege, Asthma und assoziierte Symptome, Husten.
Selten: Nasale Ulzera, interstitielle Lungenerkrankung.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Anzeichen und Symptome (einschl. Stenose) von Morbus Crohn, Erbrechen, Übelkeit.
Gelegentlich: (Aphthöse) Stomatitis, Blähungen, Glossitis, Dyspepsie, Entzündungen des Verdauungstrakts (beliebige Stelle), oropharyngeale Trockenheit, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, intestinale Obstruktion, Analfissuren, Aszites.
Selten: Gastrointestinale Fisteln, (Sub-)Ileus.

Leber und Galle
Häufig: Hepatitis (einschl. erhöhte Leberenzymwerte).
Selten: Gelbsucht, Hepatopathien (einschl. Zirrhose), Cholelithiasis.

Haut
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose, Urtikaria (auch generalisierte), Akne, Dermatitis und Ekzeme (auch allergische), Hauttrockenheit, Psoriasis, Rosacea, Erythema nodosum, Hypotrichose, photosensible Ausschläge, Störungen der Schweissdrüsen, Hautulzera.
Selten: Akute febrile neutrophile Dermatose, bullöse Erkrankungen, photosensible Ausschläge, Pityriasis rosea, Hautverfärbungen.

Muskelskelettsystem
Häufig: Anzeichen und Symptome von Rheumatoider Arthritis.
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Muskelstörungen.
Selten: Dupuytren’sche Kontraktur.

Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Blasen- und urethrale Symptome, abweichende Urinanalysewerte, beeinträchtigte Nierenfunktion, Nephrolithiasis.
Selten: Hämaturie, Nephropathie (einschl. Nephritis).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Beschwerden
Selten: Spontanabort.

Reproduktionssystem und Brust
Gelegentlich: Störungen des Menstruationszyklus und der Regelblutung (einschl. Amenorrhö), Brusterkrankungen.
Selten: Balanitis, sexuelle Dysfunktion, vaginaler Ausfluss, Azoospermie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Verabreichungsstelle
Häufig: Erschöpfung, Pyrexie, Asthenie, Schmerzen oder Juckreiz (beliebige Stelle), Reaktionen an der Verabreichungsstelle sind Schmerzen und Rötung, Blutungen, Pruritus, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen, Phlebitis und Ulzera.
Gelegentlich: Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankungen, Erkältungen, beeinträchtige Heilung, Nachtschweiss, Fisteln (beliebige Stelle).
Selten: Kältegefühl.

Untersuchungen
Gelegentlich: Verlängerte Gerinnungszeit, Alkaline Phosphatase erhöht.
Selten: Harnsäure erhöht.
In klinischen Studien sind in seltenen Fällen Blasenbildung, Verletzungen, Erstickung und Ermüdungsbrüche aufgetreten.

Infektionen
Die Inzidenz von Infektionen in kontrollierten klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug bei den mit Cimzia behandelten Patienten 35,8% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 30,5%. Bei diesen Infektionen handelte es sich in erster Linie um Nasopharyngitis (8,9% Cimzia, 7,7% Placebo), Harnwegsinfekte (4,8% Cimzia, 5,2% Placebo), Infektionen der oberen Atemwege (4,0% Cimzia, 2,3% Placebo) und Influenza (3,1% Cimzia, 4,5% Placebo). Die Inzidenz von gastrointestinalen Abszessen betrug bei Cimzia 3,8% und bei Placebo 1,2%. In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Infektionsrate bei den mit Cimzia behandelten Patienten 1,053 pro Patientenjahr und bei den Placebo-Patienten 1,065 pro Patientenjahr.

Malignome
In klinischen Studien zu Morbus Crohn betrug die Gesamtinzidenz aller Malignome bei den mit Cimzia behandelten Patienten 0,5% und bei den Placebo-Patienten 0,5%. Der einzige Fall eines Lymphoms trat bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Inzidenzrate für das erste Auftreten aller Malignome einschliesslich Lymphome (jeweils pro 10’000 Patiententage) in der Morbus-Crohn-Sicherheitspopulation betrug 0,54 für Placebo (N= 426) gegenüber 0,24 für Cimzia 400 mg (N= 1350) und 0,22 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N= 1564). Darüber hinaus wurde mehr als 10 Monate nach der zweiten und letzten Cimzia-Dosis ein metastasierendes Lungenkarzinom festgestellt.
Die Inzidenzrate für das erste Auftreten (jeweils pro 10’000 Patiententage) aller Ereignisse der Systemorganklasse «Neoplasmen, gut- und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Rheumatoide-Arthritis-Population betrug 0,26 für Placebo (N= 323) gegenüber 0,76 für Cimzia 400 mg (N= 337) und 1,24 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N= 605).

Kongestive Herzinsuffizienz
Neun Fälle von Herzinsuffizienz unter Cimzia wurden berichtet (keine unter Plazebo), alle bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, wobei drei davon wegen kardialer Ursache starben (Inzidenzrate 0,20 pro 100 Patientenjahren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis). Einer dieser Patienten wies Herzinsuffizienz in der Anamnese auf. Alle ausser einem der anderen Patienten wiesen prädisponierende Faktoren für Herzerkrankungen auf und vier nahmen gleichzeitig COX-2-Hemmer. Zusätzlich scheint ein Todesfall wegen Herzstillstand bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis, auch mit Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz verbunden gewesen zu sein.

Antikörper gegen Certolizumab pegol
Der Gesamt-Prozentsatz der antikörper-positiven Patienten war gering (7,9% bei Patienten mit kontinuierlicher Cimzia-Exposition; bei ca. 80% zeigte sich in vitro eine Neutralisierung). Es zeigte sich keine offensichtliche Korrelation zwischen der Bildung von Antikörpern und den unerwünschten Ereignissen bzw. der Wirksamkeit. Vor Behandlungsbeginn (Baseline) wiesen die Patienten, die begleitend mit Immunsuppressiva behandelt wurden, eine geringere Antikörperbildung auf als die Patienten, die keine Immunsuppressiva erhielten (3,3% gegenüber 11,1%).
Gemäss der klinischen Praxis soll der Arzt, bzw. die Ärztin einen Abbruch der Cimziabehandlung in Erwägung ziehen bei den Patienten, die keine zufriedenstellende Kontrolle ihrer durch Morbus Crohn verursachten Beschwerden erzielen.
Folgende unerwünschte Ereignisse wurden bei antikörper-positiven Patienten (N= 100) mit einer um mindestens 3% höheren Inzidenz berichtet als bei antikörper-negativen (N= 1242): Unterbauchschmerzen, Arthralgie, periphere Ödeme, Erythema nodosum, Erytheme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen in den Extremitäten und Infektionen der oberen Atemwege.

Autoantikörper
In klinischen Studien zu Morbus Crohn ergaben sich bei 3,7% der mit Cimzia behandelten Patienten bzw. bei 1,7% der Placebo-Patienten, die negative Baseline-ANA-Titer aufwiesen, im Verlauf der Studien positive Titer. Die entsprechenden Werte für Anti-dsDNA betrugen 1,2% für die mit Cimzia behandelten Patienten bzw. 1,8% für die Placebo-Patienten.