Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AD12
Wirkungsmechanismus
Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und dementsprechend kann die antiemetische Wirkung Aprepitant zugeschrieben werden.
Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.
Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronenemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.
Beurteilung der NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn mittels Positronenemissions-Tomographie
Eine Studie mittels Positronenemissions-Tomographie bei gesunden jungen Männern (N=8), welche eine einzelne intravenöse Dosis Fosaprepitant à 150 mg erhielten, zeigte eine NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn von ≥100% zum Zeitpunkt von Tmax und 24 Stunden, ≥97% nach 48 Stunden und zwischen 41% und 75% zum Zeitpunkt von 120 Stunden nach Verabreichung. Die NK1-Rezeptoren-Besetzung im Gehirn korrelierte in dieser Studie gut mit den Aprepitant Plasmakonzentrationen. Die Beziehung zwischen der NK1-Rezeptor-Besetzung und der klinischen Wirksamkeit von Aprepitant wurde allerdings nicht ermittelt.
Klinische Wirksamkeit
Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)
Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie wurde Fosaprepitant 150 mg (N=1'147) als eine einzelne intravenöse Infusion mit dem 3-Tages-Behandlungschema mit Aprepitant (N=1'175) bei Patienten mit einem hoch-emetogenen Chemotherapie Regime, das Cisplatin enthielt (≥70 mg/m²), verglichen. Andere begleitende, häufig angewendete Chemotherapeutika waren Fluorouracil, Gemcitabine, Paclitaxel und Etoposid. Alle Patienten in beiden Gruppen erhielten Dexamethason und Ondansetron (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Behandlungsregime in HEC Studie*

* Fosaprepitant Plazebo, Aprepitant Kapseln Plazebo und Dexamethason Plazebo (an den Abenden von Tag 3 und 4) wurden verwendet, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
† Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und am Morgen von Tag 2 bis 4 verabreicht. Dexamethason wurde auch an den Abenden von Tag 3 und 4 verabreicht. Die 12 mg Dosis von Dexamethason an Tag 1 und die 8 mg einmal tägliche Dosis an Tag 2 reflektieren eine Dosierungsanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem Fosaprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).
‡ Ondansetron 32 mg intravenös wurde in den klinischen Studien mit Fosaprepitant und Aprepitant verwendet. Obwohl diese Dosis in klinischen Studien verwendet wurde, ist diese nicht mehr die aktuell empfohlene Dosis. Für die aktuelle empfohlene Dosis muss die Fachinformation von Ondansetron beigezogen werden.
§ Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und am Morgen von Tag 2 bis 4 verabreicht. Die 12 mg Dosis von Dexamethason an Tag 1 und die 8 mg einmal tägliche Dosis an Tag 2 bis 4 reflektieren eine Dosisanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem oralen Aprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).
Ivemend 150 mg erwies sich dem 3-Tages Aprepitant Behandlungsschema als nicht unterlegen. Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Studienendpunkte zeigt Tabelle 2.
Tabelle 2
Prozent der Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie
Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1

* Der primäre Endpunkt ist kursiv gedruckt.
** N: Anzahl der Patienten, welche in die primäre Analyse eines vollständigen Ansprechens eingeschlossen wurden.
† Unterschied und Konfidenzintervall (CI) wurden berechnet nach der von Miettinen und Nurminen vorgeschlagenen Methode und adjustiert nach Geschlecht.
‡ Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.
§ Gesamthaft = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.
§§ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.
Mässig emetogene Chemotherapie (MEC)
In einer randomisierten, parallelen, doppelblinden Studie, welche mit einem aktiven Vergleichsmedikament kontrolliert wurde, wurde Fosaprepitant 150 mg als eine einzelne intravenöse Infusion (N=502) in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Fosaprepitant Regime) mit Ondansetron und Dexamethason alleine (Kontroll-Regime) (N=498) (siehe Tabelle 3) bei Patienten mit mässig emetogenem Chemotherapie Regime verglichen. Die am häufigsten angewendeten MEC Chemotherapie Substanzen waren Carboplatin, Oxaliplatin und Cyclophosphamid.
Tabelle 3
Behandlungsregime in MEC Studie*

* Fosaprepitant Plazebo und Dexamethason Plazebo (an Tag 1) wurden verwendet, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
† Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 verabreicht. Die 12 mg Dosis reflektiert eine Dosierungsanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem Fosaprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).
‡ Die erste Ondansetron Dosis wurde 30 bis 60 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und die zweite Dosis wurde 8 Stunden nach der ersten Ondansetron Dosis verabreicht.
Die Wirksamkeit von Fosaprepitant wurde aufgrund der in Tabelle 4 aufgelisteten primären und sekundären Endpunkte evaluiert und zeigte sich dem Kontroll-Regime überlegen in Bezug auf vollständiges Ansprechen sowohl gesamthaft wie auch in der verzögerten Phase.
Tabelle 4
Prozent der Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie
Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase

* N: Anzahl Patienten, welche in die Intention to treat Population eingeschlossen wurden.
† Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.
‡ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
§ Gesamthaft = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
¶ Akute Phase = 0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
Die Kaplan-Meier Kurven in Abbildung 1 zeigen, dass die Zeit bis zum ersten Erbrechen bei Personen im Fosaprepitant Regime länger war im Vergleich zum Kontroll-Regime (nominaler p-Wert <0,001 mittels log-rank Test).
Abbildung 1: Prozent Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie ohne Emesis im zeitlichen Verlauf

Fosaprepitant Regime: Fosaprepitant 150 mg an Tag 1 in Kombination mit Ondansetron 16 mg oral an Tag 1 und Dexamethason 12 mg an Tag 1. Tage 2 bis 3: Plazebo für Ondansetron alle 12 Stunden.
Kontroll-Regime: 16 mg Ondansetron oral an Tag 1 in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1. Tage 2 bis 3: 8 mg Ondansetron oral zweimal täglich.