Präklinische Daten

Ein Vergleich der kinetischen Bindungsparameter wie auch der Aktivität von Lapatinib an ErbB1 und ErbB2 aus verschiedenen Spezies (Hund und Ratte) zeigte keine signifikanten Unterschiede auf gegenüber Menschen.
Mutagenität
Lapatinib erwies sich in einer Reihe von in vitro und in vivo Assays weder als klastogen noch mutagen.
Karzinogenität
In Karzinogenitätsstudien in Maus und Ratte mit oralen Lapatinib-Gaben von bis 500 mg/kg wurden bei den höchsten geprüften Dosismengen schwere Hautläsionen beobachtet. Die entsprechenden Expositionen laut AUC-Wert entsprachen bei Mäusen und männlichen Ratten dem bis zu 2-fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-fachen der Exposition beim Menschen nach der Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich. Hinweise auf das Bestehen einer Karzinogenität bei Mäusen wurden nicht festgestellt. Bei Ratten war die Inzidenz von gutartigen Hämangiomen der mesenterischen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als bei parallel geführten Kontrollen, blieb aber im Bereich der Hintergrundwerte. Darüber hinaus ergab sich ein Anstieg bei Niereninfarkten und Papillennekrosen bei weiblichen Ratten mit Expositionen, die dem 7- bzw. 10-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich entsprachen.
Reproduktionstoxizität
Lapatinib wurde in Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, die perorale Gaben von 30, 60 bzw. 120 mg/kg KG/Tag erhalten hatten. Es wurden keine teratogenen Effekte festgestellt; jedoch traten bei Ratten bei der für das Muttertier toxischen Dosis von 120 mg/kg KG/Tag (entspricht dem 8-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) kleinere Anomalien auf (linksseitige Arteria umbilicalis, zervikale Rippe und vorzeitige Ossifikation). Bei Kaninchen war die Gabe von Lapatinib mit Toxizität beim Muttertier bei 60 und 120 mg/kg KG/Tag (8% bzw. 23% der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) sowie mit dem Auftreten von Aborten bei 120 mg/kg KG/Tag verbunden. Die mütterliche Toxizität war mit niedrigeren fötalen Körpergewichten und kleineren Skelettvariationen verbunden. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde zwischen Geburt und postnatalem Tag 21 bei Dosen ab 60 mg/kg KG/Tag (dem 5-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) eine Senkung der Überlebensrate der Nachkommenschaft festgestellt. Die höchste Dosis ohne Effekt in dieser Studie war 20 mg/kg KG/Tag.
Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei Gabe von bis zu 120 mg/kg KG/Tag (Weibchen) und bis zu 180 mg/kg KG/Tag (Männchen) (das 8- bzw. 3-Fache der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) keine Wirkungen auf die Gonadenfunktion, die Paarung oder die Fruchtbarkeit festgestellt. Allerdings kam es zu einem Anstieg der Embryoletalität und zu verringerten Fötalgewichten bei mehr als 60 mg/kg KG/Tag. Die Wirkung auf die Fruchtbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt.
Die in nackten Mäusen erhobenen Daten zur Phototoxizität von Lapatinib zeigen kein zusätzliches sicherheitsrelevantes Risiko.