Zusammensetzung

Wirkstoffe
Nilotinibum ut Nilotinibi hydrochloridum monohydricum.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt 50/150/200 mg Kapseln:
Lactose-Monohydrat (Kapseln zu 50/150/200 mg: 39/117/156 mg), Crospovidon, Poloxamer, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.
Kapselhülle 50 mg und 150 mg Kapseln:
Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172, rot), Eisenoxid (E172, gelb).
Kapselhülle 200 mg Kapseln:
Gelatina, Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172, gelb).
Drucktinte 50 mg und 150 mg Kapseln:
Schellack (E904), Eisenoxid (E172, schwarz), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.
Drucktinte 200 mg Kapseln:
Schellack (E904), Eisenoxid (E172, rot), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Erstlinienbehandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen und in der akzelerierten Phase bei Resistenz oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib.
·Behandlung pädiatrischer Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt begonnen werden.
Tasigna sollte zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden. Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.
Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht geöffnet werden.
Für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, kann der Inhalt einer Kapsel in einem Teelöffel Apfelkompott (Apfelmus) dispergiert werden und sollte dann sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und keine andere Nahrung als Apfelmus verwendet werden.
Nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit Handschuhen und einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP) bei erwachsenen Patienten
Die empfohlene Dosis von Tasigna beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP bzw. resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP.
Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist individualisiert und basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2). Die empfohlene Tasigna-Dosis beträgt 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer Maximaldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Es können verschiedene Stärken der Tasigna-Hartkapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor.
Tabelle 1: Dosierungsschema für Tasigna 230 mg/m2 zweimal täglich

Empfehlungen zur Überwachung
Vor Beginn der Behandlung mit Tasigna wird ein Baseline-EKG empfohlen. Dies sollte nach 7 Tagen und entsprechend klinischer Indikation wiederholt werden. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen vor der Verabreichung von Tasigna korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Blut sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Abnormalitäten dieser Elektrolyte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassung infolge Toxizität
Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5x109/L und/oder Plättchenzahl <10x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0x109/L und/oder Plättchenzahl >20x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Tasigna vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5x109/L und/oder Plättchenzahl >75x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen und der Patient überwacht und entsprechend behandelt werden. Wenn die vorherige Dosis bei neu mit CML-CP diagnostizierten erwachsenen Patienten 300 mg zweimal täglich bzw. bei CML-CP- und CML-AP-resistenten oder -intoleranten erwachsenen Patienten 400 mg zweimal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 zweimal täglich betrug, kann die Behandlung nach Abklingen der Toxizität bei erwachsenen Patienten mit 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden. Wenn die vorherige Dosis bei erwachsenen Patienten 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 einmal täglich betrug, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Falls klinisch angezeigt, sollte bei erwachsenen Patienten eine erneute Dosiseskalation auf 300 mg (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP) bzw. 400 mg (Ph+ CML-CP- und CML-AP-Resistenz bzw. -Intoleranz) zweimal täglich und bei pädiatrischen Patienten auf 230 mg/m2 zweimal täglich versucht werden.
Erhöhte Serumlipase: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhter Lipase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Serumlipasespiegel müssen monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Erhöhungen von Bilirubin und hepatischen Transaminasen: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder hepatischer Transaminase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei Bilirubinerhöhungen von ≥2 Grad oder hepatischen Transaminaseerhöhungen von ≥3 Grad bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag und der Rückgang auf Grad ≤1 länger als 28 Tage dauert, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Bilirubin- und hepatischen Transaminasespiegel sollten monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Dosierung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) unter Tasigna erreichten
Ein Absetzten der Behandlung kann bei in dazu in Frage kommenden Ph+ CML-CP-Patienten in Erwägung gezogen werden, die mit Tasigna mindestens 3 Jahre lang behandelt wurden und falls ein tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) seit mindestens einem Jahr bis vor dem Therapieabbruch aufrechterhalten wurde. Das Absetzen von Tasigna sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit CML erfahrenen Arzt begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten, die für ein Absetzen der Tasigna-Therapie in Frage kommen, müssen ihre BCR-ABL-Transkriptwerte und ihr komplettes Blutbild mit Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich, dann ein zweites Jahr lang alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen überwachen lassen.
Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte ist mittels eines quantitativen diagnostischen Tests durchzuführen, der nach der internationalen Skala (IS) für die Messung des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032 % IS) validiert wurde.
Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen BCR-ABL-Werte zwischen MMR und MR 4,0 festgestellt wurden, kann wieder der ursprüngliche Überwachungsplan zum Einsatz kommen.
Patienten, die die Tasigna Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna als TKI Erstlinienbehandlung erreichten und bei denen ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR resp. MR3,0) nicht mehr vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Tasigna-Therapie muss mit 300 mg zweimal täglich oder mit einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden, falls beim Patienten vor Abbruch der Therapie eine Dosisreduktion erfolgte.
Patienten, die die Tasigna Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna nach vorheriger Imatinib-Therapie erreichten und ein bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) oder Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Tasigna-Therapie muss mit entweder 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
Patienten, bei denen die Tasigna-Therapie wieder aufgenommen wird, sollten monatlich ihre BCR-ABL-Transkriptwerte überwachen lassen, bis das frühere gute molekulare Ansprechen oder MR 4,0 wiederhergestellt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasigna wurden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP im Alter von 2 bis unter 18 Jahren etabliert (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-AP oder Blastenkrise gibt es keine Erkenntnisse.
Ältere Patienten:
Ungefähr 12% und 30% der Probanden in klinischen Studien (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP und Ph+ CML-CP bzw. CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz) waren 65 Jahre alt oder älter. Es sind keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten über 65 Jahre erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Da Nilotinib und seine Metaboliten nur wenig renal ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Abnahme der totalen Körper-Clearance zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Eine Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.
Serumlipase-Spiegel sollten monatlich oder entsprechend der klinischen Indikation gemessen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Nilotinib oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Eine Behandlung mit Tasigna ist oft mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (NCI CTC Grad 3/4) assoziiert, häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase als in der chronischen Phase. Während den ersten 2 Behandlungsmonaten soll alle 2 Wochen ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden, anschliessend monatlich oder wenn klinisch angezeigt. Die Myelosuppression kann durch Unterbruch der Therapie beherrscht werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Fälle von TLS wurden von Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, berichtet. Auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet und der Harnsäurespiegel vor der Therapie kontrolliert werden.
Leber und Pankreas
Es sollten monatlich oder häufiger, wenn klinisch indiziert, die hepatische Transaminasen-, Bilirubin-, Serumlipase- und Amylase-Spiegel bestimmt werden.
Eine Erhöhung der Serumlipase wurde beobachtet. Bei Patienten mit vorgängiger Pankreatitis in ihrer Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten. Falls Erhöhungen der Serumlipase von abdominalen Symptomen begleitet werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden, und geeignete diagnostische Massnahmen sollten in Erwägung gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen.
Herzerkrankungen
Patienten mit unkontrollierten oder klinisch signifikanten Herzkrankheiten (z.B. instabile Angina, kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Bradykardie oder kürzlich erlittener Herzinfarkt) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Somit liegen bei diesen Patienten keine Erfahrungen vor. Eine eventuelle Behandlung von Patienten mit schweren Herzerkrankungen mit Nilotinib sollte nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad 3/4 Fälle kardiovaskulärer Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).
Wenn akute Anzeichen oder Symptome kardiovaskulärer Ereignisse auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, sofort medizinische Betreuung zu suchen. Der kardiovaskuläre Zustand der Patienten sollte während der Tasigna Behandlung evaluiert werden und der kardiovaskuläre Risikofaktor sollte beobachtet und aktiv geregelt werden gemäss der einheitlichen Richtlinien (s. «Dosierung Anwendung»; «nicht-hämatologische Toxizität»).
In vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Nilotinib das QT-Intervall verlängern kann. Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche QTcF-Verlängerung 7 msec. In den klinischen Studien wurden bei Patienten mittlere Verlängerungen des QTcF-Intervalls im Steady-State von 5 msec bis 8 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, wurde ein QTcF-Intervall von >500 msec bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden keine Torsade de Pointes beobachtet.
Eine klinisch bedeutsame Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Tasigna zusammen mit Nahrung und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Arzneimitteln mit bekanntem Potenzial zur QT-Verlängerung eingenommen wird. Deshalb sollte eine gleichzeitige Einnahme vermieden werden.
Bei Auftreten von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie besteht für die Patienten das Risiko der Entwicklung einer QT-Verlängerung.
Eine allfällige Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Verabreichung von Tasigna behandelt werden.
Tasigna sollte bei Patienten, die bereits ein verlängertes QTc-Intervall haben oder bei denen das Risiko dafür besteht, mit Vorsicht angewendet werden. Davon betroffen sind Patienten mit Long-QT-Syndrom und mit unkontrollierten oder schweren Herzerkrankungen einschliesslich kürzlich erlittenem Herzinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder schwerer Bradykardie. Die gleichzeitige Anwendung antiarrhythmischer Medikation (wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol u.a.) und anderer Arzneimittel mit dem Potenzial das QT-Intervall zu verlängern (wie Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Moxifloxacin, Methadon, Bepridil, Pimozid u.a.) sollte vermieden werden.
Plötzlicher Herztod
Gelegentliche Fälle (0.1-1%) plötzlichen Herztods wurden bei Patienten in klinischen Studien berichtet, die kardiologische Vorerkrankungen oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen. Komorbiditäten zusätzlich zur eigentlichen Malignität und zusätzliche Medikationen waren auch häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisation-Abnormalitäten könnten beitragende Faktoren gewesen sein. In der Phase-III-Studie mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP wurden keine Fälle plötzlichen Herztods berichtet. Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wird die Häufigkeit plötzlichen Herztodes auf 0.02% pro Patientenjahr geschätzt.
Flüssigkeitsretention
In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%) schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung infolge Toxizität»).
Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Nilotinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Nilotinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Nilotinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.
Besondere Überwachung von Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
Qualifizierung für ein Absetzen der Behandlung
Bei in Frage kommenden Patienten, bei denen die Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wurde, kann ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, um eine Quantifizierung der BCR-ABL-Werte, eine Evaluation der Tiefe des molekularen Ansprechens und die Bestimmung eines möglichen Verlusts von molekularer Remission nach einem Tasigna-Behandlungsabbruch zu ermöglichen.
Überwachung von qualifizierten Patienten, die sich in Therapie-freier Remission befinden
Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte bei Patienten, die für einen Absetzen der Behandlung in Frage kommen, muss mit einem quantitativen diagnostischen Test erfolgen, der bezüglich der Messung von Graden des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 validiert wurde. Die BCR-ABL-Transkriptwerte müssen vor und während der Therapie-freien Zeit beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat. Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen drei Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung kein MMR erreicht wird, sollte ein BCR-ABL-Kinasedomänen-Mutationstest durchgeführt werden.
Blutglukose
Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglukosespiegel von Grad 3/4 beobachtet. Es wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den Blutglukosespiegel zu überprüfen.
Serumlipide
In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit Tasigna 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4.6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.8 mmol/L. Bei denjenigen Patienten, welche mit Tasigna 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten. Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl) auf.
Bei einzelnen Patienten wurden Serumcholesterinwerte bis 11 mmol/L beobachtet.
Das Lipid-Profil soll vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der Behandlung (insbesondere während der ersten Monate) überwacht werden. Gegebenenfalls sollten die Patienten gemäss den jeweils geltenden Richtlinien für die Therapie einer Hypercholesterinämie behandelt werden. Wenn ein HMG-CoA Reduktasehemmer (ein Lipidsenker) benötigt wird, sollte vor Behandlungsbeginn in der Rubrik «Interaktionen» nachgesehen werden, da gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer über CYP3A4 metabolisiert werden.
Totale Gastrektomie
Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib könnte in Patienten mit totaler Gastrektomie reduziert sein (s. «Pharmakokinetik»). Häufigere Nachuntersuchungen dieser Patienten sollten in Betracht gezogen werden.
Laktose
Da die Kapseln Laktose enthalten wird Tasigna für Patienten mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, mit schwerer Laktase-Defizienz oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht empfohlen.
Besondere Populationen
Pädiatrische Patienten
Die Langzeitauswirkungen einer längeren Behandlung mit Tasigna bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Tasigna behandelt wurden, wurden Wachstumsverzögerungen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei pädiatrischen Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, wird empfohlen.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können
Nilotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Substrat der Multidrug-Efflux-Pumpe P-Glycoprotein (Pgp).
Wenn Nilotinib in Kombination mit einem Substrat und Inhibitor von Pgp und CYP3A4 gegeben wurde, erhöhte sich die AUC von Nilotinib um 18 bis 40%.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3-fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden werden. Als Alternative sollte eine Co-Medikation mit nicht vorhandener oder schwacher CYP3A4-Hemmung in Betracht gezogen werden. Bei Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft zeigte sich eine 60%-ige Erhöhung der Cmax und eine 29%-ige Erhöhung der AUC von Nilotinib.
Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib senken können
Die gleichzeitige Verabreichung von Tasigna mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) kann die Exposition gegenüber Nilotinib verringern. In Kombination mit Rifampicin verringerte sich die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib um das 4.84-fache und die Cmax um das 2.86-fache. Bei Patienten, die Tasigna erhalten und bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem CYP3A4-Induktions-Potenzial gewählt werden.
Antacida, Protonenpumpenhemmer
Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1 x täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34 % verringert. Tasigna kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Nilotinib Pharmakokinetik gefunden, wenn Tasigna 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Famotidin und 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Säureblocker (Aluminium Hydroxid/Magnesium Hydroxid/Simethicon) verabreicht wurde.
Arzneimittel, deren Serumkonzentration durch Nilotinib verändert werden kann
In vitro wurde Nilotinib als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 mit dem kleinstem Ki-Wert für CYP2C9 (Ki=0.13 µM) identifiziert. In gesunden Probanden gab es keine Hinweise darauf, dass Nilotinib bei klinisch relevanten Konzentrationen die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin, einem sensitiven CYP2C9-Substrat, veränderte. Untersuchungen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen nicht vor. Bei Behandlung mit Coumarinen (Substrate von CYP2C9 und CYP3A4) sollte INR vermehrt kontrolliert werden.
Bei CML Patienten war nach Verabreichung von zweimal täglich 400 mg Nilotinib während 12 Tagen die systemische Exposition von oralem Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) um das 2.6-fache erhöht. Nilotinib ist ein mässig starker CYP3A4 Hemmer. Demzufolge kann die systemische Exposition von anderen, hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer) bei gleichzeitiger Gabe mit Nilotinib erhöht sein. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann notwendig sein bei Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate sind und einen engen therapeutischen Index aufweisen (einschliesslich aber nicht limitiert auf Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.
Mögliche Interaktionen mit anderen Substraten der CYP-Enzyme (z.B. HMG-COA-Reduktasehemmern) wurden nicht untersucht.
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.
Die Einnahme von Tasigna mit Grapefruitsaft und ähnlichen Lebensmitteln, welche CYP3A4 hemmen, sollten vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tasigna kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Tasigna bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Nilotinib bei einer Exposition, die der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht, Embryo- und/oder Fötotoxizität (nach pränataler Exposition gegenüber Nilotinib) induziert (s. «Präklinische Daten»). Tasigna soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich. Ist eine Anwendung während der Schwangerschaft unumgänglich, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sowie Patienten müssen während der Behandlung und noch während 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tasigna eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.
Zieht eine Frau, die mit Tasigna behandelt wird, eine Schwangerschaft in Betracht, so kann ein Behandlungsabbruch entsprechend der Kriterien für das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaften von Patientinnen vor, bei denen eine «behandlungsfreie Remission» (treatment-free remission, TFR) angestrebt wurde. Ist eine Schwangerschaft während der TFR-Phase geplant, so ist die Patientin darüber zu informieren, dass die Behandlung mit Tasigna während der Schwangerschaft möglicherweise erneut eingeleitet werden muss (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Tierstudien haben gezeigt, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erfolgt (s. «Präklinische Daten»). Frauen, die Tasigna einnehmen, sollen nicht stillen und nicht vor zwei Wochen nach der letzten Tasigna Dosierung damit anfangen, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Nilotinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da es bei Behandlungen mit Nilotinib zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit und Erbrechen kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (18%), Neutropenie (15%) und Anämie (7%).
Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung, Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura- und Perikardergüsse traten bei < 1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf, kongestive Herzinsuffizienz bei < 1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.
Bei 10.4% der Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz bei erwachsenen Patienten
Die Sicherheit von Tasigna wurde an 458 erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (31%), Neutropenie (17%) und Anämie (14%).
Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete nicht-hämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.
Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf. Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive <1% der Patienten auf.
Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten und in die Tasigna-Behandlung wechselten
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20 % der Patienten in der Tasigna-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Tasigna-Gruppe berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Tasigna-Behandlung häufig berichtet.
Bis zum Stichtag nach 48 Monaten wurden drei Todesfälle unter der Behandlung beobachtet (zwei im Tasigna-Arm und einer im Imatinib-Arm). Drei Patienten starben mehr als 28 Tage nach Absetzen des Studienpräparats (einer im Tasigna-Arm und zwei im Imatinib-Arm).
QTc-Intervalle > 450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Tasigna-Therapie erhielten, am Tag 8 beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall > 480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von > 30 ms gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9 %) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-Verlängerung von > 60 ms in der Tasigna-Gruppe auf.
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten beobachtet, welche Tasigna mit der empfohlenen Dosierung in klinischen Studien erhielten. Diese Studien mit Tasigna dienen als Grundlage für die genehmigten Indikationen (Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000 und Einzelfälle)).
* nicht in klinischen Studien beobachtet
Infektionen und Infestationen
Häufig: Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis).
Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Herpesvirusinfektion, Candidiasis (einschliesslich orale Candidiasis), Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis.
Sehr selten: Sepsis, subkutane Abszesse, Analabszess, Infektionen der Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Furunkel, Tinea pedis.
Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung
Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Papillome der Haut.
Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie, Tumorlyse-Syndrom*.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Fiebrige Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie. Leukopenie, Eosinophilie, Vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Blutbilirubin.
Sehr selten: Thrombozythämie, Leukozytose.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit.
Endokrine Störungen
Häufig: Erniedrigtes oder erhöhtes Körpergewicht, erhöhtes Insulin.
Gelegentlich: Hyperthyreoidismus, Hypothyreose.
Sehr selten: Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis, erhöhtes Troponin, vermindertes Blutinsulin, vermindertes Insulin C-Peptid, erhöhtes Parathormon.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%, einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut), erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht, Hypertriglyceridämie.
Häufig: Elektrolytungleichgewicht (einschliesslich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Gewichtszunahme, verminderter Appetit, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglucose.
Gelegentlich: Dehydratation, verstärkter Appetit, Dyslipidämie, Gicht, erniedrigte Blutglucose.
Sehr selten: Hyperurikämie, Hypoglykämie.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst.
Sehr selten: Desorientierung, Konfusion, Amnesie, Dysphorie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%).
Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie.
Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor, Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie, Gesichtslähmung.
Sehr selten: Hirnödem, Optikusneuritis, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.
Augenleiden
Häufig: Augenblutung, periorbitales Ödem, Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, trockene Augen (einschliesslich Xerophtalmie).
Gelegentlich: Sehstörung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Photopsie, Hyperämie (sklerale, konjunktivale, okuläre), Augenreizung, konjunktivale Blutung.
Sehr selten: Papillenödem, Diplopie, Photophobie, Schwellung des Auges, Blepharitis, Augenschmerz, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankung der Augenoberfläche.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Häufig: Vertigo.
Sehr selten: Beeinträchtigte Hörschärfe, Ohrenschmerzen, Tinnitus.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie (einschliesslich AV Block, Herzflattern, Extrasystolen, Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie), Palpitationen, QT-Verlängerung.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, koronararterielle Erkrankungen, Herzgeräusche, Perikarderguss, Zyanose.
Sehr selten: ventrikuläre Dysfunktion, Perikarditis, Abnahme der Ejektionsfraktion.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypertonie, Flush.
Gelegentlich: Hypertensive Krisen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio intermittens, Hämatom, Arteriosklerose.
Sehr selten: Hämorrhagischer Schock, Hypotonie, Venenthrombose.
Atmungsorgane
Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Husten, Dysphonie.
Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerz, Pleuritis, Rachen- und Halsschmerzen, Irritation des Rachens.
Sehr selten: Pulmonale Hypertonie, Keuchen.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (25%), Obstipation (13%), Erbrechen (13%), Lipaseerhöhung (11%), Diarrhoe (12%).
Häufig: Pankreatitis, Bauchbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Geschmacksstörungen, Flatulenz.
Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Melaena, Refluxbeschwerden, Stomatitis, Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Gastritis, Empfindlichkeit der Zähne, Ulzeration im Mund, Amylaseerhöhung.
Sehr selten: Ulkusperforation, retroperitonale Blutungen, Hämatemesis, Magengeschwür, ulzerative Oesophagitis, Subileus, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, rektale Blutung, Zahnfleischentzündung.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (16%), Alaninaminotransferase erhöht (24%), Aspartataminotransferase erhöht (12%).
Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Gelbsucht, verminderte Globuline.
Sehr selten: Cholestase, Hepatomegalie, erhöhtes unkonjungiertes Bilirubin.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (33%), Pruritus (26%), Alopezie (10%), trockene Haut (10%).
Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme),
Gelegentlich: Exfoliativer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Schmerzen der Haut, Ekchymose, Gesichtsschwellung.
Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautgeschwür, Erythrodysästhesie-Syndrom, Petechien, Photosensibilisierung, Blasenbildung, Hautzysten, Talgdüsenhyperplasie, Hautatrophie, Hautverfärbungen, Exfoliation der Haut, Hyperpigmentation der Haut, Hypertrophie der Haut, Psoriasis, Hyperkeratose.
Muskelskelettsystem
Sehr Häufig: Myalgie (10%).
Häufig: Muskuloskelettaler Brustschmerz, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettaler Schmerz, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerz, Flankenschmerzen, Muskelschwäche.
Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit, Gelenkschwellung.
Sehr selten: Arthritis.
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
Häufig: Pollakisurie.
Gelegentlich: Dysurie, Harndrangsymptomatik, Nykturie.
Sehr selten: Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz, Chromaturie.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Gelegentlich: Brustschmerz, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion.
Sehr selten: Induration der Brust, Menorrhagie, Schwellung der Brustwarzen.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Müdigkeit (20%)
Häufig: Fieber, Thoraxschmerzen (einschliesslich nicht-kardiale Thoraxschmerzen), Schmerz (einschliesslich Nacken- und Rückenschmerz), thorakale Beschwerden, Unwohlsein, periphere Ödeme.
Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem in den unteren Extremitäten, grippeähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gefühl von Körpertemperaturwechsel (einschliesslich Hitzegefühl, Kältegefühl), Asthenie.
Sehr selten: Lokalisierte Ödeme.
Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
Nach Absetzen der Tasigna-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskeletale Symptome als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskeletale Schmerzen.
In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190) wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 24,7 % gegenüber 16,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Tasigna, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 42,1 % gegenüber 14,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
Hepatitis B Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis < 18 Jahren) mit Ph+ CML-CP (n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0 %) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4 %, ALT Grad 3/4: 8,7 %), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wachstumsverzögerung bei pädiatrischen Patienten
In einer pädiatrischen Phase-II-Studie (n=58) mit einer medianen Exposition von 51,9 Monaten in neu diagnostizierten Patienten und 59,9 Monaten in Imatinib/Dasatinib resistenten oder Imatinib intoleranten Ph+ CML-CP Patienten wurde eine Wachstumsreduktion (Überschreiten von mindestens 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn) in 8 Patienten (13,8 %) beobachtet: 5 Patienten (8,6 %) überschritten 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn und 3 Patienten (5,2 %) überschritten 3 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn (Hauptperzentilen: 95., 90., 75., 50., 10. und 5. Perzentile). Bei 3 Patienten (5,2 %) wurden über leicht (Grad 1) und mittelschwer (Grad 2) ausgeprägte unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Wachstum und einer Verlangsamung des Wachstums in Bezug auf die Körpergrösse berichtet, darunter Wachstumsverzögerung bei 2 jugendlichen Patienten und Wachstumshormonmangel mit Körpergrösse unter dem Normbereich bei den übrigen Patienten (Altersgruppe: Kind). Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Knochenalter oder Knochenbiomarker beobachtet und es wurde keine verzögerte Pubertät beobachtet; eine engmaschige Überwachung des Wachstums von pädiatrischen Patienten unter Tasigna-Behandlung wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Einzelfälle von Überdosierung mit Nilotinib berichtet, bei denen eine nicht genau angegebene Anzahl von Tasigna-Kapseln in Kombination mit Alkohol und anderen Drogen eingenommen wurde. Die Ereignisse umfassten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit. Über EKG-Veränderungen oder Hepatotoxizität wurde nicht berichtet. Schliesslich kam es zur Erholung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und angemessene unterstützende Behandlung gewährleistet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE08
Wirkungsmechanismus
Nilotinib bindet selektiv und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase, inhibiert die Zellproliferation sowohl von Zelllinien als auch von primären Ph+ CML Leukämiezellen und verlängert die Ueberlebenszeit in murinen CML-Tiermodellen.
Pharmakodynamik
Nilotinib ist aktiv gegenüber Imatinib-resistenten mutierten Formen von BCR-ABL. Nilotinib inhibiert weiterhin die PDGFR-, c-Kit-, CSF-1R- und DDR-Kinase in therapeutischen Dosen.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Tasigna gegenüber Imatinib bei erwachsenen Patienten mit einer zytogenetisch bestätigten neu diagnostizierten Ph+ CML-CP zu überprüfen. Die Patienten wurden anhand des Sokal Risiko Scores zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert. Insgesamt wurden 846 Patienten in drei Behandlungsgruppen stratifiziert: 283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich, 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 281 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 400 mg zweimal täglich. Aussagen zur Wirksamkeit basieren auf insgesamt 565 Patienten (283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich und 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich).
Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten 12 Monate behandelt worden waren oder die Behandlung vorzeitig beendet hatten. Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen betrug ungefähr 60 Monate. Die mediane tatsächliche Dosierungsstärke war 400 mg/Tag in der Gruppe mit Imatinib einmal täglich und 593 mg/Tag in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (MMR=Major Molecular Response) 12 Monate nach Behandlungsbeginn. MMR wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL/ABL% nach internationaler Skala, gemessen mit RQ- PCR was einer Log-Reduktion der BCR-Abl Transkripte von ≥3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Die MMR-Rate nach 12 Monaten war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich statistisch signifikant höher als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich (44.3% vs. 22.3%, p<0.0001).
Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 2). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in Tabelle 2 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist Tabelle 2 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten.
Tabelle 2: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Tasigna im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei neu diagnostizierten Ph+CML-CP

* CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), p-value <0.0001
** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Phpositiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen
*** einschliesslich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
**** CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), pvalue <0.0018
1 Nur Patienten, welche in MMR an einem bestimmten Zeitpunkt als Responder eingeschlossen waren. 199 von allen Patienten (35.2%) waren für MMR nach 36 Monaten nicht evaluierbar, aufgrund fehlender PCR Untersuchungen (n=17), atypischen Transkripten zum Zeitpunkt Null (n=7) oder Unterbrechung Molekularen Monitorings vor der Beendigung der 36 Monaten (n=175).
Für alle Sokal-Risikogruppen war die MMR-Ansprechrate in der Gruppe mit Nilotinib (300 mg zweimal täglich) höher als in der Gruppe mit Imatinib (400 mg einmal täglich)
In einer retrospektiven Analyse haben 91% (234/258) der Patienten mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich im Vergleich zu 67% (176/264) der Patienten mit Imatinib 400 mg einmal täglich einen BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung erreicht. Patienten mit BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung zeigen nach 60 Monaten eine grössere Gesamtüberlebensrate, wenn mit denjenigen verglichen, welche diese Molekulare Antwort nicht erreicht hatten (97% vs. 82% (p=0.0116)).
Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen waren die Anteile der Patienten, die eine MMR erreichten und die Antwort nach 60 Monaten aufrecht erhielten 93.4% in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 89.1% in der Gruppe mit 400 mg Imatinib einmal täglich.
Während der Behandlung wurden bis zum Zeitpunkt der 24 Monatsanalysen bei 2 Patienten (0.7%) in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 12 Patienten (4.2%) in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich eine Progression zur AP oder BC beobachtet. Keine neuen Progressionen zur AP/BC wurden seit der 2 Jahres Analyse berichtet. Die Zeit bis zur Progression zur AP oder BC war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich signifikant länger als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 60 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 98.7% und 93.2% für Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich. (HR=0.1626 und p=0.0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0.2848 und p=0.0085 zwischen Nilotinib 400 mg und Imatinib.)
Umstellen auf Tasigna-Behandlung bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten
In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 207 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit mindestens 2 Jahren eine Behandlung mit Imatinib erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 104) zu erhalten oder die Behandlung mit Imatinib mit derselben Dosis, wie sie vor der Randomisierung verabreicht wurde, fortzusetzen (n = 103). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach der Dauer der Vorbehandlung mit Imatinib und der Dauer der vorherigen Interferonanwendung. Die mediane randomisierte Behandlungsdauer betrug zum Stichtag 47,2 Monate im Tasigna-Arm und 37,0 bzw. 26,7 Monate in der 400-mg- und 600-mg-Dosiskohorte des Imatinib-Arms.
Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 775,7 mg/Tag im Tasigna-Behandlungsarm und 400 mg/Tag bzw. 600 mg/Tag in den beiden Dosiskohorten des Imatinib-Behandlungsarms.
Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5 % im Tasigna-Arm und 5,8 % im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.
Von den 101 mit Tasigna behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten, welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6 % der Tasigna- und 20,0 % der Imatinib-Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Tasigna behandelten Patienten und den 96 mit Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0 % bzw. 28,1 % bis Monat 48 ein MR 4,5.
Ph+ CML-CP und CML-AP nach Resistenz oder Intoleranz
Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie bei welcher die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz in erwachsenen Patienten untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase).
Tasigna wurde dauerhaft über 561 (CP) bzw. 264 (AP) Tage eingenommen (Median). Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Dosiserhöhung auf 600 mg zweimal täglich war erlaubt. Die Patientenpopulation sah wie folgt aus:

* Imatinib-Resistenz lag vor, wenn kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) (nach 3 Monaten), kein zytogenetisches Ansprechen (nach 6 Monaten), kein gutes zytogenetisches Ansprechen (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehendem zytogenetischem oder hämatologischem Ansprechen, oder durch das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase.
** Imatinib-Intoleranz lag bei Patienten vor, die die Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie kein gutes zytogenetisches Ansprechen zeigten.
*** Bei einem Patient ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz vorhanden.
Die Mehrheit dieser Patienten mit Imatinib-Resistenz oder - Intoleranz hatten bereits eine lange Vorgeschichte von CML. Der Median der höchsten vorausgegangenen Imatinib-Dosis betrug 600 mg/d für CP- und AP-Patienten. Die höchste vorausgegangene Imatinib-Dosis überschritt bei 74% aller Patienten 600 mg/d, wobei 40% der Patienten Imatinib-Dosen von über 800 mg/d erhalten hatten.
Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-CP Patienten:
Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR: Major Cytogenetic Response), definiert als Elimination (CCyR: Complete Cytogenetic Response) oder signifikante Reduktion der Ph-positive Metaphasen >35% (partielles zytogenetisches Ansprechen) der Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Das komplette hämatologische Ansprechen (CHR: Complete Haematological Response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet.
Die MCyR Rate betrug bei den 321 CP Patienten 59%, welche die meisten der ansprechenden Patienten innerhalb von 3 Monaten (median: 2.8 Monate) nach Beginn der Tasigna-Therapie erreichten. Bei 77% der Patienten, die eine MCyR erreichten, war ein Ansprechen auch noch nach 24 Monaten vorhanden. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht.
44% der Patienten erreichten eine CCyR und 84% der Patienten hielten die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer, um ein CCyR zu erreichen, betrug etwas mehr als 3 Monate (median 3.3 Monate). Die mediane Dauer von CCyR wurde noch nicht erreicht.
Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4 Monate versus 2.8 Monate). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-Patienten war 87%.
Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-AP Patienten
Der primäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte Hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR: heamatological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase). Der Anteil des gesicherten Gesamt-HR beträgt für die AP-Patienten 55%. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter Tasigna rasch (Median 1.0 Monat) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug 21.5 Monate).
Die MCyR betrug 32% und von den Patienten, die MCyR erreichten, hielten 66% die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer von MCyR wurde nicht erreicht.
Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-AP-Patienten war 70%.
Tasigna zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen, ausser T315I, als auch bei Patienten mit anderen Resistenzmechanismen unabhängig von BCR-ABL-Mutationen.
Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP oder resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis < 18 Jahren), entweder mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).
In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag (Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7 % (Bereich: 32 bis 112 %). 40 Patienten (58,0 %) hatten eine relative Dosisintensität über 90 %. Die mediane Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).
Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) bei 40,9 % (95 % KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0 % (95 % KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7 %. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0 %.
Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate (95 % KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95 % KI: 5,52; 5,75).
Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4 %, während 4,5 % der Patienten BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32 %, während 28 % eine MR 4,5 erreichten.
Bei keinem der 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten mit einer MMR während der Behandlung wurde ein MMR-Verlust bestätigt. Unter den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit MMR gab es einen Patienten mit bestätigtem MMR-Verlust (Patient mit CHR-Verlust aufgrund erhöhter Basophilenzahl), jedoch ohne Progression zu AP/BC.
Bei einem resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten wurde eine Progression zu AP/BC nach 10 Monaten Behandlung beobachtet.
Während der Behandlung wurden in beiden Studien keine Todesfälle verzeichnet. Insgesamt starben vier Patienten während der Nachbeobachtungsphase der Studie hinsichtlich des Überlebens. In der Imatinib/Dasatinib-resistenten/intoleranten Ph+ CML-CP-Kohorte starb ein Patient aufgrund der Studienindikation. In der neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Kohorte starben drei Patienten (einer aufgrund der Studienindikation, einer aufgrund von Atemversagen und einer aufgrund einer transplantationsassoziierten lymphoproliferativen Erkrankung).
Absetzen der Behandlung bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden und MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4 %) in die Phase der «behandlungsfreien Remission» (treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:
·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht erhalten
·die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
·höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)
Die BCR-ABL-Werte wurden alle 4 Wochen in den ersten 48 Wochen der TFR-Phase überwacht. Die Überwachungsfrequenz wurde nach Verlust von MR 4,0 auf alle 2 Wochen intensiviert. Die zweiwöchentliche Überwachung endete zu einem der folgenden Zeitpunkte:
·Verlust von MMR mit Erfordernis der Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung
·wenn die BCR-ABL-Werte in einen Wertebereich zwischen MR 4,0 und MR 4,5 zurückkehrten
·wenn die BCR-ABL-Werte bei 4 aufeinander folgenden Messungen (8 Wochen ab anfänglichem Verlust von MR 4,0) unter MMR blieben
Jeder Patient mit Verlust von MMR in der TFR-Phase nahm die Tasigna-Behandlung mit 300 mg zweimal täglich oder einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich, falls aus Sicht der Verträglichkeit erforderlich, innerhalb von 5 Wochen nach Blutprobenentnahme, die den Verlust von MMR zeigte, wieder auf. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung benötigten, wurden bezüglich der BCL-ABL-Werte in den ersten 24 Wochen alle 4 Wochen und danach alle 12 Wochen im Fall von Patienten, die eine MMR wiedererlangten, überwacht.
Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6 % [95 %-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR eine MMR auf.
88 Patienten (46,3 %) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) bzw. 3 Patienten (1,6 %) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw. Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Tasigna-Behandlung und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab.
Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder begannen, erlangten 85 Patienten (98,8 %) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4 %) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags.
Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MMR bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95 %-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8 % (95 %-CI: 94,2; 99,9). Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9 % (95 %-CI: 83,2; 96,0).
Von den 190 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 99 Patienten (52.1%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 91 Patienten wurde ein TFS-Ereignis verzeichnet. Bei 70 dieser 91 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.
Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna nach Vorbehandlung mit Imatinib erreichten
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen (Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib zum Zeitpunkt des Umstellens auf Tasigna, dann seit mindestens 2 Jahren auf Tasigna umgestellt) und unter der Tasigna-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3 %) in die TFR-Phase aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:
·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) während 1 Jahr.
Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende Messungen mit BCR-ABL/ABL > 0,01 % IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0, was eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Tasigna-Behandlung. Bei allen Patienten, die die Tasigna-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.
Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Tasigna-Therapie. Von den 126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9 % [95 %-CI: 48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine Wiederaufnahme der Tasigna-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.
Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Tasigna-Therapie und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR in der TFR-Phase erneut die Tasigna-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten (94,1 %) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9 %) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2 %) erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8 %) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht wieder.
Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MR 4,0 bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95 %-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100 % (95 %-CI: nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 94,8 % (95 %-CI: 85,1; 99,0).
Von den 126 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 74 Patienten (58.7%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 52 Patienten trat ein TFS-Ereignis auf (18 Patienten hatten einen bestätigten Verlust von MR 4,0 und 34 Patienten verloren das MMR). Bei 49 der 52 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen oder einen bestätigten Verlust von MR 4,0 hatten, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.

Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Berechnet man bei oraler Gabe von C14-markiertem Nilotinib an Hand der fäkal ausgeschiedenen Radioaktivität die Bioverfügbarkeit, ergibt sich ein Wert von etwa 30%. Verglichen mit einer oralen Lösung (pH 1.2-1.3) ist die relative Bioverfügbarkeit der Nilotinib Kapseln ungefähr 50%. Tmax beträgt 3 Stunden. Bei Verabreichung von Tasigna mit Nahrung sind Cmax bzw. die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand um 112% bzw. 82% erhöht. Die Verabreichung von Tasigna 30 Minuten bzw. 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29% bzw. 15%. Die Absorption von Nilotinib ist sättigbar. Die Nilotinib-Absorption (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler bzw. partieller Gastrektomie um ca. 48% bzw. 22% reduziert sein. Die Verabreichung von 400 mg Einzeldosen Nilotinib durch zwei 200 mg Kapseln, wobei der Inhalt jeder Kapsel in eine Teelöffel Apfelkompott dispergiert wurde, war nachgewiesener Massen bioäquivalent mit einer Verabreichung einer Einzeldosis in Form von zwei intakten 200 mg Kapseln.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Nilotinib (an Albumin und α1-saures Glykoprotein) beträgt ca. 98%. Das Blut/Plasma-Verhältnis von Nilotinib beträgt 0.68. Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 174 l. Untersuchungen zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
Metabolismus
Nilotinib wird in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind Demethylierung und Hydroxylierung über CYP3A4. Nilotinib ist mit 87.5% der hauptsächlich zirkulierende Stoff im Serum. Keiner der Metaboliten trägt signifikant zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei.
Elimination
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Nilotinib an gesunde Probanden wurde über 90% der Dosis innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Wirkstoff betrug 68.5%, die Ausscheidung in Form von Metaboliten 21.4%. Die Ausscheidung im Urin beträgt 4.5% der Dosis (in Form von Glukuroniden). Die Eliminationshalbwertszeit, abgeleitet von der Pharmakokinetik bei mehrfacher täglicher Dosierung, beträgt ca. 17 Stunden.
Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1x täglicher Dosierung und das 3.8-fache bei 2x täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw. 14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35%, 35% bzw. 19% grösseren AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.
Pädiatrische Population
Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis < 10 Jahren und von ≥10 bis < 18 Jahren ähnlich zu sein.

Präklinische Daten

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS oder die Atemfunktionen. In vitro Studien an isolierten Kaninchenherzen zur kardiologischen Sicherheit zeigten ein präklinisches Signal für eine QT-Verlängerung (IC50: 0.13 µM oder 68.8 ng/ml, entsprechend dem 0.03-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen). In einem Drittel dieser Studien zeigte sich eine Abnahme der koronaren Perfusionsrate ab Konzentrationen ≥265 ng/ml. Ausser einer Verlängerung der Dauer des Aktionspotentiales und Änderungen im Verlauf des Aktionspotentials (Triangularisierung) sowie Kammerflimmern in einem von sechs untersuchten Herzen bei Konzentrationen ≥3 µM (1588 ng/ml, entsprechend dem 0.8-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen) wurden keine weiteren signifikant veränderten elektrophysiologischen Parameter beobachtet. Der no-observed-effect level wurde mit 0.3 µM (158.8 ng/ml) bestimmt. Bis zu einer Konzentration von 0.5 µM (264.75 ng/mL) bewirkte Nilotinib keine signifikanten Veränderungen im Aktionspotential, die auf eine proarrhythmische Wirkung hinweisen. Dies gilt auch in Bezug auf die ektopische Aktivität oder auf den ventrikulären Repolarisationsprozess.
In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief Nilotinib (1-10 µM (529.5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.
Die klinische Relevanz der in den in vitro Studien beobachteten Änderungen ist unklar.
Es wurden jedoch keine Auswirkungen im EKG in Hunden bei einer Behandlungsdauer bis zu 4 Wochen oder Affen bei einer Behandlungsdauer bis zu 39 Wochen gefunden. Ebenso wurden keine Effekte auf die Elektrophysiologie des Herzens in einer speziellen Telemetriestudie in Hunden festgestellt. Ferner wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe keine histopathologischen Veränderungen am Herzen von Ratten, Hunden oder Affen beobachtet. (Behandlungsdauer 2 Jahre, 4 Wochen, 39 Wochen, respektive).
Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige, reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9 Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen (Hyperplasien/Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h) war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib pro Tag.
Genotoxizitätsstudien mit bakteriellen in vitro-Systemen und Säugetier-Systemen, in vitro und in vivo, mit und ohne metabolische Aktivierung erbrachten keine Hinweise auf potenzielle Mutagenität von Nilotinib.
In der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit täglicher oraler Gabe von bis zu 40 mg/kg/Tag an Ratten war das Zielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, Gefässerweiterung, Hyperplasie der Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Diese Effekte zeigten sich nach einem bzw. zwei Jahren bei weiblichen Tieren, die mit Dosierungen von ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) und ≥40 mg/kg/Tag (AUC 113 μg/ml*h) behandelt wurden. Nicht-neoplastische Erythrozytose/Erythrophagozytose wurde in Mesenteriallymphknoten männlicher und weiblicher Tieren bei einer Dosierung von 40 mg/kg/Tag (AUC 90.6 μg/ml*h nachgewiesen.
Bei einer Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag Nilotinib gab es in der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit Ratten keinen Hinweis auf Karzinogenität. Die systemischen Expositionen (steady state AUC) bei der höchsten Dosierung entsprachen ca. dem 2 bis 3-fachen der Nilotinib-Exposition beim Menschen (tägliche Dosis von 800 mg/Tag).
In der 26wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.
Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (= 800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter Gabe von 800 mg/Tag erzielten.
In einer prä- und postnatalen Studie führte die orale Verabreichung von 60 mg/kg Nilotinib an weibliche Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. oder 22. Tag nach der Geburt zu maternalen Effekten (reduzierte Nahrungsaufnahme und niedrigere Körpergewichtszunahme) und zu einer verlängerten Tragezeit. Die maternale Dosis von 60 mg/kg war mit einem verringerten Gewicht der Jungtiere und Veränderungen einiger körperlicher Entwicklungsparameter verbunden. Ohrmuschelentfaltung, Dentition und das Öffnen der Augen traten durchschnittlich einen Tag früher auf (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
In dieser Studie traten bei einer Dosis von 20 mg/kg keine unerwünschten Wirkungen bei Muttertieren und Nachkommen auf. Die systemische Exposition bei 20 mg/kg entspricht ungefähr der bei Patienten erzielten, die pro Tag 800 mg Nilotinib erhielten.
Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg [14C]-Nilotinib an laktierende Ratten wurde festgestellt, dass der Ausgangswirkstoff und seine Metaboliten in die Milch übergingen. Der umfassende Milch-Plasma-Quotient für die Exposition gegenüber der Gesamtradioaktivität, berechnet anhand der Werte für die AUC0-24h bzw. die AUC0-∞, betrug ca. 2. Rattenspezifische Metaboliten von Nilotinib, die ausschliesslich in der Milch vorkommen, wurden nicht gefunden. Überträgt man die Daten von der Ratte auf den Menschen, ist davon auszugehen, dass die maximale Menge von Nilotinib und/oder seiner Metaboliten, der ein gestillter Säugling durch die Aufnahme von einem Liter Muttermilch täglich ausgesetzt sein könnte, bei 0.26 % der Erwachsenendosis von 400 mg liegt.
Es wurde gezeigt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Bereich absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro ein phototoxisches Potenzial besitzt. In präklinischen in vivo Studien wurde jedoch keine Phototoxizität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung nicht über 30°C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Beim Umgang mit Tasigna und bei der Entsorgung sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (s. auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

58007 (Swissmedic)

Packungen

Tasigna 50 mg Kapseln: 120. [A]
Tasigna 150 mg Kapseln: 112. [A]
Tasigna 200 mg Kapseln: 28 und 112. [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

November 2021