Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Berechnet man bei oraler Gabe von C14-markiertem Nilotinib an Hand der fäkal ausgeschiedenen Radioaktivität die Bioverfügbarkeit, ergibt sich ein Wert von etwa 30%. Verglichen mit einer oralen Lösung (pH 1.2-1.3) ist die relative Bioverfügbarkeit der Nilotinib Kapseln ungefähr 50%. Tmax beträgt 3 Stunden. Bei Verabreichung von Tasigna mit Nahrung sind Cmax bzw. die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand um 112% bzw. 82% erhöht. Die Verabreichung von Tasigna 30 Minuten bzw. 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29% bzw. 15%. Die Absorption von Nilotinib ist sättigbar. Die Nilotinib-Absorption (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler bzw. partieller Gastrektomie um ca. 48% bzw. 22% reduziert sein. Die Verabreichung von 400 mg Einzeldosen Nilotinib durch zwei 200 mg Kapseln, wobei der Inhalt jeder Kapsel in eine Teelöffel Apfelkompott dispergiert wurde, war nachgewiesener Massen bioäquivalent mit einer Verabreichung einer Einzeldosis in Form von zwei intakten 200 mg Kapseln.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Nilotinib (an Albumin und α1-saures Glykoprotein) beträgt ca. 98%. Das Blut/Plasma-Verhältnis von Nilotinib beträgt 0.68. Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 174 l. Untersuchungen zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
Metabolismus
Nilotinib wird in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind Demethylierung und Hydroxylierung über CYP3A4. Nilotinib ist mit 87.5% der hauptsächlich zirkulierende Stoff im Serum. Keiner der Metaboliten trägt signifikant zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei.
Elimination
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Nilotinib an gesunde Probanden wurde über 90% der Dosis innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Wirkstoff betrug 68.5%, die Ausscheidung in Form von Metaboliten 21.4%. Die Ausscheidung im Urin beträgt 4.5% der Dosis (in Form von Glukuroniden). Die Eliminationshalbwertszeit, abgeleitet von der Pharmakokinetik bei mehrfacher täglicher Dosierung, beträgt ca. 17 Stunden.
Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1x täglicher Dosierung und das 3.8-fache bei 2x täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw. 14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35%, 35% bzw. 19% grösseren AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.
Pädiatrische Population
Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis < 10 Jahren und von ≥10 bis < 18 Jahren ähnlich zu sein.