Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Eine Behandlung mit Tasigna ist oft mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (NCI CTC Grad 3/4) assoziiert, häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase als in der chronischen Phase. Während den ersten 2 Behandlungsmonaten soll alle 2 Wochen ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden, anschliessend monatlich oder wenn klinisch angezeigt. Die Myelosuppression kann durch Unterbruch der Therapie beherrscht werden.
Tumorlysesyndrom (TLS)
Fälle von TLS wurden von Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, berichtet. Auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet und der Harnsäurespiegel vor der Therapie kontrolliert werden.
Leber und Pankreas
Es sollten monatlich oder häufiger, wenn klinisch indiziert, die hepatische Transaminasen-, Bilirubin-, Serumlipase- und Amylase-Spiegel bestimmt werden.
Eine Erhöhung der Serumlipase wurde beobachtet. Bei Patienten mit vorgängiger Pankreatitis in ihrer Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten. Falls Erhöhungen der Serumlipase von abdominalen Symptomen begleitet werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden, und geeignete diagnostische Massnahmen sollten in Erwägung gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen.
Herzerkrankungen
Patienten mit unkontrollierten oder klinisch signifikanten Herzkrankheiten (z.B. instabile Angina, kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Bradykardie oder kürzlich erlittener Herzinfarkt) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Somit liegen bei diesen Patienten keine Erfahrungen vor. Eine eventuelle Behandlung von Patienten mit schweren Herzerkrankungen mit Nilotinib sollte nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad 3/4 Fälle kardiovaskulärer Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).
Wenn akute Anzeichen oder Symptome kardiovaskulärer Ereignisse auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, sofort medizinische Betreuung zu suchen. Der kardiovaskuläre Zustand der Patienten sollte während der Tasigna Behandlung evaluiert werden und der kardiovaskuläre Risikofaktor sollte beobachtet und aktiv geregelt werden gemäss der einheitlichen Richtlinien (s. «Dosierung Anwendung»; «nicht-hämatologische Toxizität»).
In vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Nilotinib das QT-Intervall verlängern kann. Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche QTcF-Verlängerung 7 msec. In den klinischen Studien wurden bei Patienten mittlere Verlängerungen des QTcF-Intervalls im Steady-State von 5 msec bis 8 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, wurde ein QTcF-Intervall von >500 msec bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden keine Torsade de Pointes beobachtet.
Eine klinisch bedeutsame Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Tasigna zusammen mit Nahrung und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Arzneimitteln mit bekanntem Potenzial zur QT-Verlängerung eingenommen wird. Deshalb sollte eine gleichzeitige Einnahme vermieden werden.
Bei Auftreten von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie besteht für die Patienten das Risiko der Entwicklung einer QT-Verlängerung.
Eine allfällige Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Verabreichung von Tasigna behandelt werden.
Tasigna sollte bei Patienten, die bereits ein verlängertes QTc-Intervall haben oder bei denen das Risiko dafür besteht, mit Vorsicht angewendet werden. Davon betroffen sind Patienten mit Long-QT-Syndrom und mit unkontrollierten oder schweren Herzerkrankungen einschliesslich kürzlich erlittenem Herzinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder schwerer Bradykardie. Die gleichzeitige Anwendung antiarrhythmischer Medikation (wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol u.a.) und anderer Arzneimittel mit dem Potenzial das QT-Intervall zu verlängern (wie Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Moxifloxacin, Methadon, Bepridil, Pimozid u.a.) sollte vermieden werden.
Plötzlicher Herztod
Gelegentliche Fälle (0.1-1%) plötzlichen Herztods wurden bei Patienten in klinischen Studien berichtet, die kardiologische Vorerkrankungen oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen. Komorbiditäten zusätzlich zur eigentlichen Malignität und zusätzliche Medikationen waren auch häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisation-Abnormalitäten könnten beitragende Faktoren gewesen sein. In der Phase-III-Studie mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP wurden keine Fälle plötzlichen Herztods berichtet. Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wird die Häufigkeit plötzlichen Herztodes auf 0.02% pro Patientenjahr geschätzt.
Flüssigkeitsretention
In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%) schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung infolge Toxizität»).
Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Nilotinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Nilotinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Nilotinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.
Besondere Überwachung von Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
Qualifizierung für ein Absetzen der Behandlung
Bei in Frage kommenden Patienten, bei denen die Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wurde, kann ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, um eine Quantifizierung der BCR-ABL-Werte, eine Evaluation der Tiefe des molekularen Ansprechens und die Bestimmung eines möglichen Verlusts von molekularer Remission nach einem Tasigna-Behandlungsabbruch zu ermöglichen.
Überwachung von qualifizierten Patienten, die sich in Therapie-freier Remission befinden
Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte bei Patienten, die für einen Absetzen der Behandlung in Frage kommen, muss mit einem quantitativen diagnostischen Test erfolgen, der bezüglich der Messung von Graden des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 validiert wurde. Die BCR-ABL-Transkriptwerte müssen vor und während der Therapie-freien Zeit beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat. Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen drei Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung kein MMR erreicht wird, sollte ein BCR-ABL-Kinasedomänen-Mutationstest durchgeführt werden.
Blutglukose
Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglukosespiegel von Grad 3/4 beobachtet. Es wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den Blutglukosespiegel zu überprüfen.
Serumlipide
In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit Tasigna 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4.6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.8 mmol/L. Bei denjenigen Patienten, welche mit Tasigna 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten. Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl) auf.
Bei einzelnen Patienten wurden Serumcholesterinwerte bis 11 mmol/L beobachtet.
Das Lipid-Profil soll vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der Behandlung (insbesondere während der ersten Monate) überwacht werden. Gegebenenfalls sollten die Patienten gemäss den jeweils geltenden Richtlinien für die Therapie einer Hypercholesterinämie behandelt werden. Wenn ein HMG-CoA Reduktasehemmer (ein Lipidsenker) benötigt wird, sollte vor Behandlungsbeginn in der Rubrik «Interaktionen» nachgesehen werden, da gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer über CYP3A4 metabolisiert werden.
Totale Gastrektomie
Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib könnte in Patienten mit totaler Gastrektomie reduziert sein (s. «Pharmakokinetik»). Häufigere Nachuntersuchungen dieser Patienten sollten in Betracht gezogen werden.
Laktose
Da die Kapseln Laktose enthalten wird Tasigna für Patienten mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, mit schwerer Laktase-Defizienz oder mit Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht empfohlen.
Besondere Populationen
Pädiatrische Patienten
Die Langzeitauswirkungen einer längeren Behandlung mit Tasigna bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Tasigna behandelt wurden, wurden Wachstumsverzögerungen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei pädiatrischen Patienten, die mit Tasigna behandelt werden, wird empfohlen.