Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluconazol
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung à 2 mg / 1 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Mykosen, die durch Candida, Kryptokokken oder andere Hefepilze ausgelöst wurden, bei Patienten ohne Begleiterkrankungen und AIDS-Patienten, Patienten nach Organtransplantationen oder Patienten mit anderen Ursachen der Immunsuppression.
Insbesondere:
·Systemcandidosen einschliesslich Candidämie, Candidurie, disseminierte und andere invasive, insbesondere bei Risikopatienten potentiell lebensbedrohliche Candida-Infektionen, wie z. B. Infektionen des Peritoneums, der Lunge und des Harntraktes. Fluconazol Infusionslösung kann angewendet werden bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, bei Patienten auf Intensivstationen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie.
·Candidosen oberflächlicher Schleimhäute wie
schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale und ösophageale Candidosen
schwere, nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der
oberen Luftwege).
·Kryptokokkosen. Dazu zählen die akute Kryptokokken-Meningitis sowie Infektionen anderer Organe (z. B. Lunge und Haut).
Präventive Behandlung von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten, beispielsweise bei Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund einer Neutropenie infolge einer Chemo- oder Strahlentherapie. Dazu zählen auch Patienten nach einer Knochenmarktransplantation.
Offizielle Richtlinien zum ordnungsgemässen Gebrauch antifungaler Wirkstoffe sollten beachtet werden. Nicht alle Indikationen gelten auch für pädiatrische Patienten (siehe „Dosierung und Anwendung“).

Dosierung/Anwendung

Fluconazol Redibag Baxter ist primär für die intravenöse Anwendung bei Patienten bestimmt, denen Fluconazol nicht oral verabreicht werden kann. Die empfohlene maximale Infusionsrate beträgt 10 ml/min über einen Zeitraum von 5 bis 20 Minuten. Bei Kindern sollte die Infusionsrate 5 ml/min nicht überschreiten.
Die Tagesdosis hängt von der Art und vom Schweregrad der Pilzinfektion ab. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Indikation und der Grunderkrankung. Die Therapie sollte nach Möglichkeit so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laborergebnisse zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist.
Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. Bei Patienten mit AIDS und Kryptokokken-Meningitis ist in der Regel eine Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe erforderlich.
Erwachsene ( einschliesslich älterer Menschen ohne eingeschränkte Nierenfunktion)
Die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 dienen als Richtlinie für einen Erwachsenen.
Tabelle 1- Dosierungsrichtlinien für einen durchschnittlichen Erwachsenen bei intravenöser Verabreichung

Kinder
Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Dauer der Behandlung vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol Redibag Baxter wird 1× täglich verabreicht.
Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2–3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4–6 mg/kg verabreicht werden, um die «Steady-State»-Konzentrationen schneller zu erreichen.
Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6–12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose 3 mg/kg pro Tag (siehe Erwachsene unter Dosierung/Anwendung).
Neugeborene bis zu 4 Wochen
Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Fluconazol wird hauptsächlich als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte am ersten Tag die empfohlene Normaldosis (entsprechend der Indikation) gefolgt von einer Tagesdosis gemäss den Angaben in Tabelle 2 gegeben werden.
Tabelle 2 - Dosisanpassung für erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei intravenöser Verabreichung

Es fehlen pharmakokinetische Untersuchungen bei Kindern mit Niereninsuffizienz. Somit kann keine Dosierungsempfehlung bei Kindern mit Niereninsuffizienz gegeben werden.
Patienten mit HIV-Infektion
Bei HIV-infizierten Patienten kann die Plasma-Clearance von Fluconazol geringer sein als bei anderen immungeschwächten Patienten. Zudem kann es zu einer verlängerten Halbwertszeit kommen. Aus diesem Grund ist möglicherweise eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich.
Erforderliche Dosisanpassungen bei Wechselwirkungen
Bei empfohlener gleichzeitiger Gabe von Rifampicin oder Hydrochlorothiazid ist möglicherweise eine Anpassung der in den Tabellen 1und 2 angegebenen Dosierungspläne erforderlich (Siehe „Interaktionen“).

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, andere Azolderivate oder einen der sonstigen Bestandteile
·Fluconazol darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die zum einen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen und zum anderen über CYP3A4 metabolisiert werden wie Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Pimozid und Chinidin

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen, wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes und anderer biochemischer Funktionstests beobachtet. Die klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Behandlung sind jedoch unklar.
Sehr selten ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Hepatotoxizität) einschliesslich tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die mehrere gleichzeitige Medikationen mit potenziell hepatotoxischer Wirkung erhielten, bzw. Patienten mit Grunderkrankungen, die eine Lebernekrose ausgelöst haben könnten.
Bei Hepatotoxizität liess sich kein Zusammenhang mit der Fluconazol-Tagesdosis, Therapiedauer sowie Alter und Geschlecht der Patienten herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol waren die Leberunverträglichkeitssymptome in der Regel reversibel.
Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Da ein kausaler Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie zur Vermeidung schwererer Leberschädigungen sorgfältig überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min muss die Fluconazoldosis reduziert werden (siehe „Dosierung und Anwendung“).
Einige Azole wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht, die zu schweren Herzrhythmusstörungen führen kann. Es wurde von seltenen Fällen von Torsade de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet.
Und auch wenn die Beziehung zwischen Fluconazol und QT-Verlängerung nicht vollständig gesichert wurde, sollte Fluconazol mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten, die über ein proarrhythmisches Potenzial verfügen, wie:
·Kongenitale oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerungen
·Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
·Klinisch signifikante Bradykardie (einschliesslich Sinusbradykardie)
·Bestehende symptomatische Arrhythmien
·Gleichzeitige Einnahme von Antiarrythmika der Klasse IA oder III, von
denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
·Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die nicht über CYP3A4
metabolisiert werden, von denen jedoch bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe „Interaktionen“)
Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollten vor Beginn der Behandlung mit Fluconazol korrigiert werden.
Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol besteht ein Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Secale-Alkaloide). Die Anwendung dieser Kombinationen sollte daher stets mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (Siehe „Interaktionen“).
Falls die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktasehemmern für erforderlich gehalten wird, ist Vorsicht geboten. Bei der Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktasehemmer erforderlich sein. Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht werden, die über CYP3A4 oder über CYP2C9 metabolisiert werden, wie Atorvastatin oder Simvastatin bzw. Fluvastatin. Bei diesen Patienten sollte auf Zeichen der Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosigkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Kreatininkinase (CK) geachtet werden. Die HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, sobald ein Anstieg der Kreatinkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Selten haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen, wie das Stevens-Johnson-Syndrom, und eine toxische epidermale Nekrolyse entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen auf viele Arzneimittel. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen oder Erythema multiforme kommt.
In seltenen Fällen wurden, wie auch bei anderen Azolen, Anaphylaxie und anaphylaktische Reaktionen beschrieben (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Bei gebärfähigen Frauen sollten geeignete kontrazeptive Massnahmen erwogen werden (siehe „Schwangerschaft/ Stillzeit“).
50 ml enthalten 7,7 mmol (175 mg) Natrium
100 ml enthalten 15,4 mmol (350 mg) Natrium
200 ml enthalten 30,8 mmol (700 mg) Natrium
Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Interaktionen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol und den folgenden Arzneimitteln wurden Wechselwirkungen berichtet:
Folgende gleichzeitige Medikationen sind kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“ für weitere Beispiele):
·Astemizol (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren Arrhythmien, Torsade de pointes bis hin zu Herzstillstand führen (siehe „Kontraindikationen“).
·Cisaprid (CYP3A4-Substrat): Durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Cisaprid kann es zu Herzattacken einschliesslich Torsade de pointes kommen (siehe „Kontraindikationen“).
·Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika zusammen mit Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg Fluconazol täglich zeigte keine QTc-Verlängerung. In einer anderen Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag waren die Terfenadin-Plasmaspiegel signifikant erhöht. Aufgrund der fehlenden Überwachungsmöglichkeiten in der klinischen Praxis ist die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Terfenadin kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Arzneimittel, die den Metabolismus von Fluconazol beeinträchtigen
·Hydrochlorothiazid: Bei wiederholter Verabreichung von Hydrochlorothiazid in Kombination mit Fluconazol stiegen bei gesunden Probanden die Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 % an. Zwar ist bei einer Wirkung dieser Grössenordnung keine Anpassung der Fluconazol-Dosis erforderlich, der Arzt sollte diesen Zusammenhang jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz beachten.
·Rifampicin (CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Abnahme der AUC um 25 % und der Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine entsprechende Änderung (Erhöhung) der Fluconazol-Dosis in Betracht gezogen werden.
Wirkungen von Fluconazol auf den Metabolismus anderer ArzneimittelFluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyms 2C9 und ein mässiger Inhibitor von CYP3A4. Neben den unten aufgeführten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Secale-Alkaloide), wenn diese gleichzeitig mit Fluconazol gegeben werden (siehe “Kontraindikationen”). Die Anwendung von Kombinationen sollte daher stets mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol kann nach Beendigung der Behandlung mit Fluconazol aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol noch 4–5 Tage lang anhalten.
·Alfentanil (CYP3A4-Substrat): Die Kombination von 400 mg Fluconazol und 20 µg Alfentanil/kg intravenös vergrösserte bei gesunden Probanden die Alfentanil-Halbwertszeit um das 1,7–1,8 fache und verringerte die Clearance um 55 %, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Bei der Anwendung dieser Kombinationen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
·Amitriptylin: In mehreren Fallberichten wurden die Entwicklung von erhöhten Amitriptylin-Konzentrationen und Zeichen für eine Trizyklika-Toxizität beschrieben, wenn Amitriptylin in Kombination mit Fluconazol angewendet wurde. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin, zu erhöhten Nortriptylin-Spiegeln führte. Aufgrund des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte in Betracht gezogen werden, die Amitriptylin-Spiegel zu überwachen und bei Bedarf Dosisanpassungen vorzunehmen.
·Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat): Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol während einer Warfarin-Behandlung die Prothrombinzeit bis auf das Zweifache verlängert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des Warfarin-Metabolismus über CYP2C9 zurückzuführen. Die Prothrombinzeit muss bei Patienten unter Behandlung mit Cumarinderivaten engmaschig überwacht werden.
·Benzodiazepine (CYP3A4-Substrat): Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der Midazolam-Serumkonzentration und zur Steigerung dessen psychomotorischer Wirkungen. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden.
·Calciumantagonisten (CYP3A4-Substrat): Einige Dihydropyridin-Calciumantagonisten einschliesslich Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin werden über CYP3A4 metabolisiert. In Literaturberichten wurden ausgeprägte periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen der Calciumantagonisten während der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin dokumentiert. Eine ähnliche Wechselwirkung kann daher auch unter Fluconazol auftreten.
·Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol scheint unbedenklich zu sein und hat nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Didanosin. Es kann vorteilhaft sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin zu verabreichen.
·Halofantrin (CYP3A4-Substrat): Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, führen zu einer Hemmung des Halofantrin-Metabolismus. Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen.
·HMG-CoA-Reduktasehemmer (CYP2C9- oder CYP3A4-Substrate): Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht wird, die über CYP3A4 oder über CYP2C9 metabolisiert werden, wie Atorvastatin oder Simvastatin bzw. Fluvastatin. Es kann zu einer Vergrösserung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Fluvastatin von bis zu 200 % aufgrund der Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kommen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktasehemmern für erforderlich gehalten wird, ist Vorsicht geboten. Bei der Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktasehemmer erforderlich sein. Bei diesen Patienten sollte auf Zeichen der Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosigkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Kreatininkinase (CK) geachtet werden. Die HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, sobald ein Anstieg der Kreatininkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
·Losartan (CYP2C9-Substrat): Fluconazol hemmt die Umwandlung von Losartan in dessen aktiven Metaboliten (E-3174), der für einen grossen Teil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, zu dem es unter der Therapie mit Losartan kommt. Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol könnte zu erhöhten Losartan-Konzentrationen und zu verminderten Konzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Es wird deshalb empfohlen, bei Patienten, die diese Kombination erhalten, die Einstellung der Hypertonie fortlaufend zu überwachen.
·Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und mehrfacher Gabe von Fluconazol durchgeführt. 50 mg Fluconazol pro Tag beeinflussten die Hormonspiegel nicht. 200 mg Fluconazol pro Tag vergrösserten jedoch die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %. Es ist daher kaum wahrscheinlich, dass eine mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirkung des kombinierten oralen Kontrazeptivums beeinflusst.
·Phenytoin (CYP2C9-Substrat): Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmass erhöht werden. Bei Einnahme von 200 mg Fluconazol und gleichzeitiger intravenöser Gabe von 250 mg Phenytoin war die AUC von Phenytoin um 75 % vergrössert und die Cmin um 128 % erhöht. Falls eine gleichzeitige Anwendung der beiden Substanzen erforderlich ist, muss die Phenytoin-Konzentration überwacht und die Phenytoin-Dosis angepasst werden, um toxische Konzentrationen zu vermeiden.
·Rifabutin (CYP3A4-Substrat): Es wurden Berichte publiziert über eine Wechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Rifabutin, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Es wurde über Uveitis bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Fluconazol und Rifabutin behandelt wurden. Deshalb müssen Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, engmaschig überwacht werden.
·Sulfonylharnstoff-Derivate (CYP2C9-Substrate): Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) bei gesunden Probanden die Halbwertszeit verlängert. Fluconazol und orale Sulfonylharnstoff-Derivate können bei Diabetikern gleichzeitig gegeben werden; dabei sollte jedoch die Möglichkeit der Entwicklung einer Hypoglykämie berücksichtigt werden.
·Theophyllin: In einer plazebokontrollierten Wechselwirkungsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol sollten Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Überempfindlichkeit beobachtet werden und die Therapie ist anzupassen, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.
·Trimetrexat: Fluconazol kann den Metabolismus von Trimetrexat hemmen und dadurch zu erhöhten Trimetrexat-Plasmakonzentrationen führen. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, müssen die Trimetrexat-Serumspiegel und die Trimetrexat-Toxizität engmaschig überwacht werden.
·Vitamin A: Fluconazol inhibiert den Stoffwechsel von alltrans-Retinsäure (ATRA), eine Säureform von Vitamin A, was zu erhöhten ATRA-Plasmakonzentrationen führt und kann somit das Risiko einer ATRA assoziierten Toxizität erhöhen.
·Zidovudin: Wechselwirkungsstudien zeigten eine Vergrösserung der AUC von Zidovudin um ca. 20 % bzw. 70 % bei gleichzeitiger Einnahme von 400 mg Fluconazol täglich, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Glucuronidierung. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollen daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.
Wechselwirkungen mit Steroiden und immunsuppressiven Arzneimitteln
·Celecoxib (CYP2C9-Substrat): In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 200 mg Celecoxib zu einer Erhöhung der Cmax von Celecoxib um 68 % und zu einer Vergrösserung der AUC von Celecoxib um 134 %. Es wird angenommen, dass die Wechselwirkung durch die Hemmung des Cytochrom-P450-2C9-Metabolismus von Celecoxib zustande kommt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, wird eine Halbierung der Celecoxib-Dosis empfohlen.
·Cyclosporin (CYP3A4-Substrat): Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Cyclosporin wurden bei Fluconazol-Dosen von 200 mg und mehr nachgewiesen. Es wird empfohlen, bei Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin zu überwachen.
·Tacrolimus und Sirolimus (CYP3A4-Substrat): Berichten zufolge führt die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus zu Wechselwirkungen, die zu erhöhten Tacrolimus-Serumspiegeln führen. Die gleichzeitige Einnahme von 0,15 mg Tacrolimus/kg Körpergewicht erhöhte bei Fluconazol-Dosen von 100 mg oder 200 mg deutlich die Cmin von Tacrolimus. Über renale Toxizität wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten. Auch wenn zu Fluconazol und Sirolimus keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, dürfte eine ähnliche Wechselwirkung wie bei Tacrolimus zu erwarten sein. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus oder Sirolimus und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig überwacht werden.
·Prednison (CYP3A4-Substrat): Bei Lebertransplantatempfängern, die Prednison erhalten, kann es in seltenen Fällen zu einer Addison-Krise kommen, nachdem eine Langzeitbehandlung (etwa 3 Monate) mit Fluconazol abgesetzt wird. Das Absetzen von Fluconazol verursacht wahrscheinlich einen Anstieg der CYP3A4-Aktivität und führt zu einem verstärkten Abbau von Prednison. Patienten unter Prednison, die eine Langzeittherapie mit Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.
Sonstige Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
·Amphotericin B: In der klinischen Praxis kann Fluconazol in Kombination mit Amphotericin B verabreicht werden. In tierexperimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien wurde ein Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azolderivaten nachgewiesen. Der Wirkmechanismus der Imidazole besteht in der Hemmung der Ergosterol-Synthese in den Zellmembranen der Pilze. Amphotericin B wirkt durch Bindung an Sterole in der Zellmembran und die Veränderung der Membranpermeabilität. Klinische Auswirkungen dieses Antagonismus sind bisher nicht bekannt und eine ähnliche Wirkung kann bei Amphotericin B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.
·Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung bewirken: Fallberichte deuten darauf hin, dass Fluconazol möglicherweise eine QT-Verlängerung hervorrufen kann, die schwere kardiale Arrhythmien zur Folge hat. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die das QT-Intervall verlängern, sollten sorgfältig überwacht werden, da eine additive Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es wurden keine angemessenen kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. In Tierstudien kam es unter hohen Dosen, welche beim Muttertier Vergiftungserscheinungen hervorriefen, zu unerwünschten Wirkungen beim Fötus (siehe „Präklinische Daten“).
Fluconazol wurde in den genehmigten Indikationen selten von schwangeren Frauen angewendet. In einer Beobachtungsstudie (prescription-event monitoring study) zeigte die Einmaldosis von 150 mg Fluconazol an 42 Frauen in der Schwangerschaft keine schädigende Wirkung auf die Schwangerschaft oder das ungeborene Kind.
Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 mg/die bis 800 mg/die) gegen Coccidioidomykose behandelt wurden (keine zugelassene Indikation). Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
Vor Beginn einer Therapie mit hohen Dosen Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. In dieser Situation sollte bei gebärfähigen Frauen eine Schwangerschaft mittels geeigneter kontrazeptiver Massnahmen bis zu 7 Tagen nach Behandlungsende verhindert werden.
Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft soll vermieden werden, sofern nicht schwere oder potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen von Fluconazol das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
Anwendung während der Stillzeit
Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die Anwendung von Fluconazol Redibag Baxter während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fluconazol besitzt keine oder vernachlässigbare Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Anfälle auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten im Rahmen von klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen von Fluconazol waren Kopfschmerzen, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfall und Übelkeit.
Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen, wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Wirkstoffen Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes beobachtet. Die klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Behandlung sind jedoch unklar.
Unerwünschte klinische Wirkungen wurden mit grösserer Häufigkeit bei HIV-infizierten Patienten als bei nicht HIV-infizierten Patienten berichtet. Die Art der Nebenwirkungen in diesen Gruppen ist jedoch vergleichbar.
Störungen des Blut und Lymphsystem
Gelegentlich: Anämie
Selten: Leukozytopenie (Neutropenie, Agranulozytose), Thrombozytopenie
Störungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Gesichtsödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie
Selten: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypokaliämie
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Somnolenz
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Krampfanfälle, Anfälle, Schwindel, Parästhesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen
Funktionsstörung des Herzens
Selten: Arrhythmien (verlängertes QT-Intervall)
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Blähungen
Gelegentlich: Obstipation, Dyspepsie, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit
Funktionsstörung der Leber und der Galle
Häufig: Veränderungen der Leberfunktion (klinisch signifikante Erhöhung von alkalischer Phosphatase, AST oder ALT)
Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, Leberzellnekrose, Gelbsucht, Hepatotoxizität mit gelegentlich tödlichem Ausgang, Hyperbilirubinämie
Selten: Lebernekrose
Funktionsstörung der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem
Gelegentlich: Juckreiz, Vermehrtes Schwitzen
Selten: Exfoliative Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Alopezie
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Myalgie
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Fieber, Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie

Überdosierung

Bei Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch mit unterstützenden Massnahmen erfolgen.
Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Durch eine forcierte Diurese kann die Ausscheidungsrate erhöht werden. Eine Hämodialyse über 3 Stunden vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50 %.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC01
Fluconazol ist ein Triazolderivat mit fungistatischer Wirkung. Es ist ein wirksamer und selektiver Hemmer von Pilzenzymen, die für die Ergosterol-Synthese der Pilzzellmembranen erforderlich sind.
Das Anwendungsspektrum von Fluconazol umfasst eine Reihe von Erregern einschliesslich Candida albicans- und non-Candida albicans-Spezies, Cryptococcus-Spezies und andere Dermatophyten. Candida krusei ist gegen Fluconazol resistent. 40 % von Candida glabrata sind primär resistent gegen Fluconazol. Infektionen, die durch Aspergillus-Spezies verursacht werden, sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.
Bei (resistenten) Candida krusei-, Candida glabrata- sowie Aspergillus- und Mucor-Spezies zeigt Fluconazol geringe oder keine Wirksamkeit. Bei AIDS-Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol erhielten, wurde über resistente Candida albicans-Isolate berichtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser Verabreichung sind ähnlich.
Bei oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert und die Plasmaspiegel (sowie die systemische Bioverfügbarkeit) liegen bei über 90 % der nach intravenöser Gabe erreichten Spiegel. Nach Gabe einer oralen Dosis von 200 mg Fluconazol zweimal täglich über einen Zeitraum von 4 Tagen wird die maximale Plasmakonzentration nach 1,7–4,3 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentration ist im Bereich zwischen 50 und 400 mg proportional zur Dosis. Mehrfachdosierungen führen zu einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentrationen; Steady-State-Konzentrationen werden nach 6–10 Tagen erreicht, können jedoch bereits am 2. Tag erreicht sein, wenn die Anfangsdosierung verabreicht wird.
Die Gabe einer Anfangsdosis an Tag 1 führt zu Plasmakonzentrationen von ca. 90 % der Steady-State-Konzentrationen an Tag 2.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Fluconazol entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Proteinbindung im Plasma ist niedrig (11–12 %).
Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der entsprechenden Werte im Plasma.
Fluconazol erreicht in der Haut im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiss höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Einmaldosis von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 Mikrogramm/g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 Mikrogramm/g.
Metabolismus
Der Abbau von Fluconazol ist gering. Nur 11 % einer radioaktiv markierten Dosis werden im Urin als Metaboliten ausgeschieden.
Elimination:
Fluconazol wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Ungefähr 80 % der aufgenommenen Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.
Die durchschnittliche Plasma-Halbwertszeit beträgt ca. 30 Stunden. Die lange Plasma-Eliminationshalbwertszeit ermöglicht bei sämtlichen Indikationen eine Behandlung mit täglichen Einzeldosen.
Kinder
Bei Kindern (nach der Neugeborenenphase) beträgt die Plasma-Halbwertszeit etwa 20 Stunden und das Verteilungsvolumen ca. 1 l/kg. Bei Jugendlichen ähneln diese Werte den entsprechenden Werten für Erwachsene.
Frühgeborene haben eine Plasma-Halbwertszeit von ca. 70 Stunden und ein Verteilungsvolumen von 1,2–2,3 l/kg. Innerhalb der ersten Woche nach der Geburt und im Laufe der Neugeborenenphase steigt die Plasma-Clearance von Fluconazol (und die Plasma-Halbwertszeit verringert sich).

Präklinische Daten

Karzinogenität
Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2–7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.
Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.
Mutagenität
Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. Typhimurium Stämmen und beim Mäuse Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.
Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
Fertilität
Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 20 mg Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst, obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.
Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Fötus nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20–60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf die Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahmen. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.
Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5–15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen.
Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkung nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, sollte Fluconazol nicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden.
Haltbarkeit
Fluconazol Redibag Baxter darf nur bis zum mit „EXP“ angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Beutel sind ausschliesslich für den Einmalgebrauch bestimmt.
Nur Beutel mit klarer Lösung, ohne sichtbare Partikel und mit unversehrtem Behältnis verwenden.
Nicht mehrere Kunststoffbeutel miteinander verbinden. Ein solcher Gebrauch kann zu einer Luftembolie durch Lufteinschlüsse im Primärbeutel führen, die aspiriert werden können, bevor der Inhalt des Sekundärbeutels vollständig appliziert ist.
Die Lösung unter aseptischen Bedingungen mit einem sterilen Infusionssystem applizieren. Das Gerät sollte mit Lösung gespült werden, um zu vermeiden, dass Luft in das System gelangt.
Additiva sind nicht zulässig.
Nach einmaligem Gebrauch verwerfen.
Restmengen verwerfen.
Angebrochene Beutel nicht erneut anschliessen.
Öffnen
IntraVia® Beutel erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Schutzhülle nehmen.
Den Innenbeutel fest zusammendrücken und so auf kleinste Undichtigkeiten überprüfen. Sind undichte Stellen vorhanden, die Lösung verwerfen, da die Sterilität nicht mehr gewährleistet ist.
Es kann vorkommen, dass der Kunststoffbeutel durch Feuchtigkeitsabsorption während des Sterilisierungsvorgangs eine geringe Trübung aufweist. Dies ist normal und beeinträchtigt weder Qualität noch Sicherheit der Lösung. Die Trübung nimmt langsam ab.
Prüfen, ob die Lösung klar ist und keine fremden Partikel aufweist. Wenn sie trübe ist oder fremde Partikel enthält, die Lösung verwerfen.
Vorbereitung zur Verabreichung
Für die Vorbereitung und Anwendung sterile Materialien verwenden.
Das Behältnis an der Halterung aufhängen.
Verabreichungs-Set anschliessen. Vollständige Anweisungen zum Anschliessen und Spülen des Sets und zur Verabreichung der Lösung sind den im Lieferumfang des Sets enthaltenen Informationen zu entnehmen.
Fluconazol Redibag Baxter sollte nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Infusionslösung vermischt werden.

Zulassungsnummer

58022 (Swissmedic)

Packungen

Fluconazol Redibag Baxter 200 mg/100 ml Infusionslösung [B].
Fluconazol Redibag Baxter wird in flexiblen Infusionsbeuteln aus Kunststoff (IntraVia®) angeboten, die aus Polyolefin-Granulat hergestellt sind. Eine Beutelgrösse mit 100 ml Fluconazol-Lösung ist erhältlich. Der Beutel verfügt über einen Umbeutel mit Aluminiumschutzhülle.

Zulassungsinhaberin

Baxter AG
CH-8604 Volketswil

Stand der Information

Januar 2013