Interaktionen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol und den folgenden Arzneimitteln wurden Wechselwirkungen berichtet:
Folgende gleichzeitige Medikationen sind kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“ für weitere Beispiele):
·Astemizol (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren Arrhythmien, Torsade de pointes bis hin zu Herzstillstand führen (siehe „Kontraindikationen“).
·Cisaprid (CYP3A4-Substrat): Durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Cisaprid kann es zu Herzattacken einschliesslich Torsade de pointes kommen (siehe „Kontraindikationen“).
·Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika zusammen mit Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg Fluconazol täglich zeigte keine QTc-Verlängerung. In einer anderen Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag waren die Terfenadin-Plasmaspiegel signifikant erhöht. Aufgrund der fehlenden Überwachungsmöglichkeiten in der klinischen Praxis ist die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Terfenadin kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Arzneimittel, die den Metabolismus von Fluconazol beeinträchtigen
·Hydrochlorothiazid: Bei wiederholter Verabreichung von Hydrochlorothiazid in Kombination mit Fluconazol stiegen bei gesunden Probanden die Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 % an. Zwar ist bei einer Wirkung dieser Grössenordnung keine Anpassung der Fluconazol-Dosis erforderlich, der Arzt sollte diesen Zusammenhang jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz beachten.
·Rifampicin (CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Abnahme der AUC um 25 % und der Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine entsprechende Änderung (Erhöhung) der Fluconazol-Dosis in Betracht gezogen werden.
Wirkungen von Fluconazol auf den Metabolismus anderer ArzneimittelFluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyms 2C9 und ein mässiger Inhibitor von CYP3A4. Neben den unten aufgeführten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht die Gefahr erhöhter Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Secale-Alkaloide), wenn diese gleichzeitig mit Fluconazol gegeben werden (siehe “Kontraindikationen”). Die Anwendung von Kombinationen sollte daher stets mit Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol kann nach Beendigung der Behandlung mit Fluconazol aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol noch 4–5 Tage lang anhalten.
·Alfentanil (CYP3A4-Substrat): Die Kombination von 400 mg Fluconazol und 20 µg Alfentanil/kg intravenös vergrösserte bei gesunden Probanden die Alfentanil-Halbwertszeit um das 1,7–1,8 fache und verringerte die Clearance um 55 %, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Bei der Anwendung dieser Kombinationen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
·Amitriptylin: In mehreren Fallberichten wurden die Entwicklung von erhöhten Amitriptylin-Konzentrationen und Zeichen für eine Trizyklika-Toxizität beschrieben, wenn Amitriptylin in Kombination mit Fluconazol angewendet wurde. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin, zu erhöhten Nortriptylin-Spiegeln führte. Aufgrund des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte in Betracht gezogen werden, die Amitriptylin-Spiegel zu überwachen und bei Bedarf Dosisanpassungen vorzunehmen.
·Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat): Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol während einer Warfarin-Behandlung die Prothrombinzeit bis auf das Zweifache verlängert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des Warfarin-Metabolismus über CYP2C9 zurückzuführen. Die Prothrombinzeit muss bei Patienten unter Behandlung mit Cumarinderivaten engmaschig überwacht werden.
·Benzodiazepine (CYP3A4-Substrat): Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der Midazolam-Serumkonzentration und zur Steigerung dessen psychomotorischer Wirkungen. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen und die Patienten sollten entsprechend überwacht werden.
·Calciumantagonisten (CYP3A4-Substrat): Einige Dihydropyridin-Calciumantagonisten einschliesslich Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin werden über CYP3A4 metabolisiert. In Literaturberichten wurden ausgeprägte periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen der Calciumantagonisten während der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin dokumentiert. Eine ähnliche Wechselwirkung kann daher auch unter Fluconazol auftreten.
·Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol scheint unbedenklich zu sein und hat nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Didanosin. Es kann vorteilhaft sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin zu verabreichen.
·Halofantrin (CYP3A4-Substrat): Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, führen zu einer Hemmung des Halofantrin-Metabolismus. Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen.
·HMG-CoA-Reduktasehemmer (CYP2C9- oder CYP3A4-Substrate): Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht wird, die über CYP3A4 oder über CYP2C9 metabolisiert werden, wie Atorvastatin oder Simvastatin bzw. Fluvastatin. Es kann zu einer Vergrösserung der Fläche unter der Kurve (AUC) von Fluvastatin von bis zu 200 % aufgrund der Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kommen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktasehemmern für erforderlich gehalten wird, ist Vorsicht geboten. Bei der Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktasehemmer erforderlich sein. Bei diesen Patienten sollte auf Zeichen der Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosigkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Kreatininkinase (CK) geachtet werden. Die HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, sobald ein Anstieg der Kreatininkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
·Losartan (CYP2C9-Substrat): Fluconazol hemmt die Umwandlung von Losartan in dessen aktiven Metaboliten (E-3174), der für einen grossen Teil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, zu dem es unter der Therapie mit Losartan kommt. Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol könnte zu erhöhten Losartan-Konzentrationen und zu verminderten Konzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Es wird deshalb empfohlen, bei Patienten, die diese Kombination erhalten, die Einstellung der Hypertonie fortlaufend zu überwachen.
·Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und mehrfacher Gabe von Fluconazol durchgeführt. 50 mg Fluconazol pro Tag beeinflussten die Hormonspiegel nicht. 200 mg Fluconazol pro Tag vergrösserten jedoch die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %. Es ist daher kaum wahrscheinlich, dass eine mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirkung des kombinierten oralen Kontrazeptivums beeinflusst.
·Phenytoin (CYP2C9-Substrat): Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmass erhöht werden. Bei Einnahme von 200 mg Fluconazol und gleichzeitiger intravenöser Gabe von 250 mg Phenytoin war die AUC von Phenytoin um 75 % vergrössert und die Cmin um 128 % erhöht. Falls eine gleichzeitige Anwendung der beiden Substanzen erforderlich ist, muss die Phenytoin-Konzentration überwacht und die Phenytoin-Dosis angepasst werden, um toxische Konzentrationen zu vermeiden.
·Rifabutin (CYP3A4-Substrat): Es wurden Berichte publiziert über eine Wechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Rifabutin, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Es wurde über Uveitis bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Fluconazol und Rifabutin behandelt wurden. Deshalb müssen Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, engmaschig überwacht werden.
·Sulfonylharnstoff-Derivate (CYP2C9-Substrate): Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gleichzeitiger Anwendung mit Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) bei gesunden Probanden die Halbwertszeit verlängert. Fluconazol und orale Sulfonylharnstoff-Derivate können bei Diabetikern gleichzeitig gegeben werden; dabei sollte jedoch die Möglichkeit der Entwicklung einer Hypoglykämie berücksichtigt werden.
·Theophyllin: In einer plazebokontrollierten Wechselwirkungsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol sollten Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Überempfindlichkeit beobachtet werden und die Therapie ist anzupassen, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.
·Trimetrexat: Fluconazol kann den Metabolismus von Trimetrexat hemmen und dadurch zu erhöhten Trimetrexat-Plasmakonzentrationen führen. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, müssen die Trimetrexat-Serumspiegel und die Trimetrexat-Toxizität engmaschig überwacht werden.
·Vitamin A: Fluconazol inhibiert den Stoffwechsel von alltrans-Retinsäure (ATRA), eine Säureform von Vitamin A, was zu erhöhten ATRA-Plasmakonzentrationen führt und kann somit das Risiko einer ATRA assoziierten Toxizität erhöhen.
·Zidovudin: Wechselwirkungsstudien zeigten eine Vergrösserung der AUC von Zidovudin um ca. 20 % bzw. 70 % bei gleichzeitiger Einnahme von 400 mg Fluconazol täglich, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Glucuronidierung. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollen daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.
Wechselwirkungen mit Steroiden und immunsuppressiven Arzneimitteln
·Celecoxib (CYP2C9-Substrat): In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 200 mg Celecoxib zu einer Erhöhung der Cmax von Celecoxib um 68 % und zu einer Vergrösserung der AUC von Celecoxib um 134 %. Es wird angenommen, dass die Wechselwirkung durch die Hemmung des Cytochrom-P450-2C9-Metabolismus von Celecoxib zustande kommt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol behandelt werden, wird eine Halbierung der Celecoxib-Dosis empfohlen.
·Cyclosporin (CYP3A4-Substrat): Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Cyclosporin wurden bei Fluconazol-Dosen von 200 mg und mehr nachgewiesen. Es wird empfohlen, bei Patienten mit gleichzeitiger Fluconazol-Therapie die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin zu überwachen.
·Tacrolimus und Sirolimus (CYP3A4-Substrat): Berichten zufolge führt die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus zu Wechselwirkungen, die zu erhöhten Tacrolimus-Serumspiegeln führen. Die gleichzeitige Einnahme von 0,15 mg Tacrolimus/kg Körpergewicht erhöhte bei Fluconazol-Dosen von 100 mg oder 200 mg deutlich die Cmin von Tacrolimus. Über renale Toxizität wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten. Auch wenn zu Fluconazol und Sirolimus keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, dürfte eine ähnliche Wechselwirkung wie bei Tacrolimus zu erwarten sein. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus oder Sirolimus und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig überwacht werden.
·Prednison (CYP3A4-Substrat): Bei Lebertransplantatempfängern, die Prednison erhalten, kann es in seltenen Fällen zu einer Addison-Krise kommen, nachdem eine Langzeitbehandlung (etwa 3 Monate) mit Fluconazol abgesetzt wird. Das Absetzen von Fluconazol verursacht wahrscheinlich einen Anstieg der CYP3A4-Aktivität und führt zu einem verstärkten Abbau von Prednison. Patienten unter Prednison, die eine Langzeittherapie mit Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.
Sonstige Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
·Amphotericin B: In der klinischen Praxis kann Fluconazol in Kombination mit Amphotericin B verabreicht werden. In tierexperimentellen In-vitro- und In-vivo-Studien wurde ein Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azolderivaten nachgewiesen. Der Wirkmechanismus der Imidazole besteht in der Hemmung der Ergosterol-Synthese in den Zellmembranen der Pilze. Amphotericin B wirkt durch Bindung an Sterole in der Zellmembran und die Veränderung der Membranpermeabilität. Klinische Auswirkungen dieses Antagonismus sind bisher nicht bekannt und eine ähnliche Wirkung kann bei Amphotericin B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.
·Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung bewirken: Fallberichte deuten darauf hin, dass Fluconazol möglicherweise eine QT-Verlängerung hervorrufen kann, die schwere kardiale Arrhythmien zur Folge hat. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die das QT-Intervall verlängern, sollten sorgfältig überwacht werden, da eine additive Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.