Präklinische Daten

Konventionelle pharmakologische Studien zur Sicherheit liessen keine speziellen Risiken in klinisch relevanten Dosen erkennen.
Die an Hunden beobachteten toxischen Wirkungen bei Konzentrationen, die denen der menschlichen Exposition mit den maximal empfohlenen Dosen glichen, umfassten Leberveränderungen mit Gallenthrombi, Cholestase und Leberenzymerhöhungen, die vermutlich im Zusammenhang mit einer verstärkten Gallensekretion bei dieser Tierart standen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Affen fand sich kein Hinweis auf ein assoziiertes Risiko.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Toxizität in der Reproduktion und Entwicklung gab es Reduktionen des Wachstums der Föten und der Überlebensrate und einige Fehlgeburten infolge toxischer Wirkungen bei der Mutter. Bei den Nachkommen waren jedoch keine Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion wie Lernen oder Gedächtnis zu beobachten. Inovelon war bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen nicht teratogen.
Das Toxizitätsprofil von Rufinamid ist bei juvenilen Tieren vergleichbar dem von adulten. Junge Ratten und Hunde zeigten eine erniedrigte Gewichtszunahme. Bei jungen Ratten wurde bei Dosen von 150 mg/kg adaptive zentrilobulbäre hepatozelluläre Hypertrophie sowie bei 50 und 150 mg/kg hypophysäre zytoplasmische Vakuolisierung beobachtet. In jugendlichen Hunden wurden erhöhte Serumspiegel der Alaninaminotransferase und Ablagerungen von braunen Pigmenten in der Leber gefunden. Hunde, die ab dem Alter von sechs Wochen 200 mg/kg erhielten (entsprechend einer Plasmaexposition (AUC) im Bereich der therapeutischen Exposition), hatten erhöhte Lebergewichte und leicht reduziertes Wachstum und Futtereinnahme verglichen mit der Kontrollgruppe. Alle diese Befunde waren innerhalb von 4 bis 10 Wochen reversibel.
Rufinamid war nicht genotoxisch und hatte kein kanzerogenes Potential. Zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren bei Expositionsspiegeln zu beobachten waren, die ähnlich den Spiegeln bei klinischer Exposition waren und die für die Anwendung beim Menschen möglicherweise von Relevanz sind, gehörte eine Myelofibrose des Knochenmarks in der Studie zur Karzinogenität bei Mäusen. Gutartige Knochenneoplasmen (Osteome) und Hyperostose, die sich bei Mäusen fanden, wurden als Folge der Aktivierung eines mäusespezifischen Virus durch Fluoridionen angesehen, die während des oxidativen Metabolismus von Rufinamid freigesetzt wurden.
Was das immunotoxische Potenzial betrifft, so wurden ein kleiner Thymus sowie eine Thymusinvolution bei Hunden in einer 13-wöchigen Studie beobachtet, mit signifikantem Ansprechen auf die Höchstdosis bei Rüden. In der 13-wöchigen Studie werden Lymph- und Knochenmarksveränderungen bei Hündinnen mit schwacher Inzidenz angegeben. Bei Ratten waren eine verringerte Zellzahl im Knochenmark sowie eine Thymusatrophie nur in der Studie zur Karzinogenität zu beobachten.