AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paclitaxelum.
Hilfsstoffe: Acidum citricum anhydricum, Macrogolglyceroli ricinoleas, Ethanolum anhydricum 0,4 g ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat:
Stechampullen zu 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml, 300 mg/50 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erstbehandlung von Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenem Stadium (FIGO-Stadium III, IV) oder von Residualkarzinomen (>1 cm) nach Laparotomie, in Kombination mit Cisplatin.
Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapie-Kombinationen versagt hat.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin, wenn ein chirurgischer Eingriff und/oder eine Strahlenbehandlung nicht angezeigt sind.

Mammakarzinom
In Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn die Tumoren HER 2 überexprimieren und die Patienten noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierende Erkrankung erhalten haben.
Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn eine anthrazyklinhaltige Standardtherapie versagt hat oder nicht indiziert ist.
Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und befallenen lokoregionalen Lymphknoten (nodal positiv) nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid.

Dosierung/Anwendung

Paclitaxel Sandoz soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden. Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung möglicher Komplikationen vorhanden sein.

Übliche Dosierungen
Vor der Paclitaxel Sandoz-Therapie muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H- und einem H-Antagonisten durchgeführt werden (z.B. gemäss nachstehendem Dosierungsschema).

Arzneimittel      Dosis          Verabreichung vor  
                                 Paclitaxel Sandoz  
---------------------------------------------------
Dexamethason      20 mg oral     oral:              
                  oder           ca. 12 und 6 Std.  
                  20 mg i.v.     i.v.: 30–60 Min.   
---------------------------------------------------
Clemastin         2 mg i.v.      30–60 Min.         
---------------------------------------------------
Cimetidin         300 mg i.v.    30–60 Min.         
---------------------------------------------------oder Ranitidin    50 mg i.v.     30–60 Min.

Erstbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Sandoz beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Sandoz folgt eine Behandlung mit Cisplatin 75 mg/m². Wird eine Infusion von Paclitaxel Sandoz über 24 Std. gewählt, beträgt die Dosierung 135 mg/m², gefolgt von Cisplatin 75 mg/m². Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Paclitaxel Sandoz muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».
Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Ovarialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Sandoz beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Sandoz beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel folgt eine Behandlung mit Cisplatin (in der EORTC-Studie 08925 wurde eine Cisplatin-Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit Paclitaxel verwendet). Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen und die Therapie sollte auf 6 Zyklen begrenzt werden.
Paclitaxel Sandoz muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen». Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Sandoz beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen. Die Paclitaxel Sandoz-Infusion wird am Tag nach der ersten Dosis von Trastuzumab bzw. unmittelbar nach der zweiten Trastuzumab-Dosis verabreicht, falls die Initialgabe von Trastuzumab gut toleriert wurde. Für Trastuzumab siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms
Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Sandoz beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600 mg/m² werden zusätzlich 4 Zyklen Paclitaxel Sandoz 175 mg/m² (über 3 Std. infundiert) verabreicht. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen sollte ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.
Die 4 Zyklen Paclitaxel Sandoz müssen immer nach den 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe auch «Interaktionen».
Für Doxorubicin und Cyclophosphamid siehe entsprechende Fachinformation.

Spezielle Populationen
Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist das Toxizitätsrisiko (besonders Knochenmarkdepression Grad III-IV) erhöht. Bei Leberinsuffizienz sollte die Dosis gemäss nachstehender Tabelle angepasst werden und die Patienten sollten auf eine schwere Knochenmarkdepression hin überwacht werden.

Leberwerte                   Paclitaxel Sandoz-Dosis
Transaminase-   Bilirubin-   Bei Infu-   Bei Infu-  
Werte           Werte        sionsdauer  sionsdauer 
                             3 Std.      24 Std.    
----------------------------------------------------
2–≤10× ULN +    ≤1,5 mg/dl   135 mg/m²   100 mg/m²
----------------------------------------------------
<10× ULN   +    1,5–5 mg/dl  90 mg/m²    50 mg/m²   
----------------------------------------------------
≥10× ULN   oder >5 mg/dl     –           –

Dosierung bei unerwünschten Wirkungen
Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel Sandoz soll nicht in Betracht gezogen werden, bevor die Zahl der Neutrophilen auf mindestens 1500/mm³ und diejenige der Blutplättchen auf mindestens 100’000/mm³ angestiegen ist.
Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel Sandoz-Behandlung eine schwere Neutropenie (Neutrophile <500/mm³) oder eine schwere periphere Neuropathie beobachtet wird, soll bei den nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.

Kontraindikationen

Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Paclitaxel Sandoz (insbesondere Macrogolglycerolricinoleat).
Neutrophilenwerte <1500/mm³.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der Vitalfunktionen, insbesondere während der ersten Stunden der Paclitaxel Sandoz-Infusion, empfohlen. Siehe auch nachstehend «Kardiovaskuläre Toxizität».

Beobachtung der Infusionsstelle
Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann, empfiehlt es sich, die Infusionsstelle zu beobachten. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Reaktionen an der Applikationsstelle».

Ethanol
Da Paclitaxel Sandoz Ethanol 0,4 g/ml enthält, soll auf mögliche ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.

Knochenmarkdepression
Während der Behandlung mit Paclitaxel Sandoz sind regelmässige Blutbildkontrollen erforderlich, da die Knochenmarkdepression (vor allem Neutropenie) den dosislimitierenden Faktor darstellt.
Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-Stunden-Infusion im Vergleich zur 3-Stunden-Infusion ausgeprägter. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Knochenmarkdepression».

Nervensystem
Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten selten schwerwiegende Symptome auf.
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom (welche Paclitaxel Sandoz als Erstbehandlung erhielten) führte die Anwendung einer Kombinationstherapie von Paclitaxel Sandoz (Infusion über 3 Stunden) und Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit Paclitaxel Sandoz.
Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel Sandoz erhielten, wurde eine schwerwiegende Neurotoxizität häufiger festgestellt als bei Patientinnen unter alleiniger AC-Therapie.
Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel Sandoz beobachtet (Histaminfreisetzung). Deshalb muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H- und einem H-Antagonisten durchgeführt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). In seltenen Fällen verliefen die Reaktionen trotz entsprechender Prämedikation tödlich. Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Paclitaxel Sandoz-Infusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Eine erneute Anwendung von Paclitaxel Sandoz soll in diesem Fall nicht in Betracht gezogen werden.

Kardiovaskuläre Toxizität
Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten selten auf. Bei einer signifikanten Störung der Erregungsleitung während der Paclitaxel Sandoz-Infusion sollte eine angemessene Therapie durchgeführt werden. Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel Sandoz ist in diesem Fall nur unter engmaschiger kardialer Überwachung durchzuführen.
Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel Sandoz bei Herzgesunden beobachtet. Die Patienten waren gewöhnlich asymptomatisch, und im Allgemeinen war keine Behandlung nötig.
Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei Personen mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom beobachtet.
Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel Sandoz mit Trastuzumab muss die kardiale Funktion durch Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) überwacht werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur Behandlung von Personen mit Hirnmetastasen, Personen >75 Jahre oder Personen mit nicht kompensierten Herz-Kreislauferkrankungen mit Paclitaxel Sandoz keine Erfahrungen vor. Solche Patienten sollten nur mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität (besonders Knochenmarkdepression Grad III-IV) von Paclitaxel Sandoz erhöht sein. Bei leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von Paclitaxel Sandoz nicht empfohlen.

Pseudomembranöse Colitis
In seltenen Fällen wurde unter Paclitaxel Sandoz-Behandlung über pseudomembranöse Colitis berichtet, auch bei Patienten, die nicht gleichzeitig eine Antibiotika-Therapie erhielten. Dies sollte bei der Differentialdiagnose von schwerer oder persistierender Diarrhoe während oder kurz nach einer Behandlung mit Paclitaxel Sandoz berücksichtigt werden.

Interaktionen

Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte Paclitaxel Sandoz immer vor Cisplatin verabreicht werden. In diesem Fall ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel Sandoz demjenigen einer Monotherapie mit Paclitaxel Sandoz.
Eine um ca. 20% verminderte Paclitaxel-Clearance sowie eine ausgeprägte Knochenmarkdepression zeigte sich, wenn Paclitaxel Sandoz nach Cisplatin verabreicht wurde.

Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid
Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel Sandoz zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Paclitaxel Sandoz stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden.
Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Paclitaxel Sandoz vor Doxorubicin/Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.

Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4 beeinflussen
Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 katalysiert (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paclitaxel Sandoz mit Substanzen, die über die Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 metabolisiert werden bzw. diese beeinflussen, ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem bekannten starken Inhibitor von CYP 3A4, hemmt die Elimination von Paclitaxel beim Patienten nicht; folglich können beide Arzneimittel ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch und fötotoxisch und verminderte die Fertilität.
Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Paclitaxel zu einer Schädigung des Foetus führen.
Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Paclitaxel Sandoz eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt bzw. die Ärztin zu konsultieren.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Deshalb ist Paclitaxel Sandoz in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paclitaxel scheint die Reaktionsfähigkeit nicht herabzusetzen. Eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch Ethanol und durch die verabreichte Prämedikation ist in Betracht zu ziehen.

Unerwünschte Wirkungen

Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeit und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen unter der Behandlung mit Paclitaxel Sandoz im Allgemeinen bei Personen mit Ovarial-, Mamma- oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom vergleichbar.
Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien bei >3000 Patienten geprüft. Wesentliche unerwünschte Wirkungen sind Myelotoxizität, Neurotoxizität und Hypersensitivitätsreaktionen.
Die unerwünschten Wirkungen sind bei Kombinationstherapie mit Doxorubicin (insbesondere Myokardinfarkt) und Trastuzumab (Kardiomyopathie, Infektionen [46% vs 27%]) erhöht. Die Kombination von Paclitaxel Sandoz mit Trastuzumab bei Personen mit vorgängiger Anthrazyklintherapie führte zu vermehrten und ausgeprägteren kardialen Störungen im Vergleich zu Patienten unter Paclitaxel Sandoz-Monotherapie (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%), wurde aber selten mit Todesfällen assoziiert. Mit Ausnahme dieser seltenen Fälle sprachen alle Personen auf eine adäquate Behandlung an.

Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen (24%; v.a. Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege).
Gelegentlich: Septischer Schock, Pneumonie, Peritonitis.
Selten: Pneumonie, Sepsis.

Neoplasmen
Sehr selten: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom.

Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (28–81%), Anämie (78%; Hb <8 g/dl 16%), Thrombozytopenie (11%), Blutungen (14%).
Selten: Febrile Neutropenie.

Immunsystem
Sehr häufig: leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen (ca. 34%, vor allem Rötung und Hautausschlag).
Gelegentlich: schwere, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Hypotonie, angioneurotisches Ödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Ödeme, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Pneumonitis).
Selten: anaphylaktische Reaktionen mit z.T. fatalem Ausgang.
Zu Überempfindlichkeitsreaktion siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Überempfindlichkeitsreaktionen».

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Anorexie.

Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Konfusionen.

Nervensystem
Sehr häufig: vor allem periphere Neuropathie, insbesondere Parästhesien (66%; unter dem 3stündigen Therapieschema mit Paclitaxel Sandoz/Cisplatin 79%, Grad III 11%; unter dem 24stündigen Therapieschema mit Paclitaxel Sandoz/Cisplatin 24%, Grad III 3%).
Selten: motorische Neuropathie (mit leichter distaler Schwäche).
Sehr selten: autonome Neuropathie mit resultierendem paralytischen Ileus und orthostatischer Hypotonie, Grand-mal-Anfälle, andere Konvulsionen, Enzephalopathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie.
Inzidenz und Schweregrad von neurologischen Manifestationen sind im Allgemeinen dosisabhängig. In 1% der Patienten führten periphere Neuropathien zum Therapieabbruch. Die Parästhesien bessern sich bzw. verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Absetzen von Paclitaxel Sandoz.

Augen
Sehr selten: reversible Schädigungen des Sehnervs und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom), insbesondere bei Patienten, welche höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten.

Ohr und Innenohr
Sehr selten: Hörverlust und Tinnitus, Vertigo.

Herz
Sehr häufig: EKG-Veränderungen (ca. 17%).
Häufig: Bradykardie (üblicherweise mild und nicht behandlungsbedürftig).
Gelegentlich: Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block, Synkopen, Myokardinfarkt.

Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (ca. 22%).
Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis.

Atmungsorgane
Selten: Dyspnoe, Pleuraerguss, Ateminsuffizienz, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie.
Sehr selten: Husten, Strahlenpneumonie bei gleichzeitiger Strahlenbehandlung.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhoe (28%), Mukositis (18%, unter der 24-Stunden-Infusion häufiger beobachtet als unter der 3-Stunden-Infusion); diese gastrointestinalen Nebenwirkungen sind leichter bis mässiger Natur.
Selten: Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis.
Sehr selten: Thrombose des Mesenteriums, pseudomembranöse Kolitis, Oesophagitis, Obstipation, Ascites, neutropenische Enterokolitis.

Leber
Häufig: schwerwiegende Erhöhungen (>5× ULN) der AST (SGOT) und der alkalischen Phosphatase.
Gelegentlich: schwerwiegende Erhöhung des Bilirubins.
Sehr selten: Lebernekrose (mit fatalem Ausgang), hepatische Enzephalopathie (mit fatalem Ausgang).

Haut und Unterhautgewebe
Sehr häufig: Alopezie (praktisch immer).
Häufig: vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und Haut.
Selten: Pruritus, Hautausschlag, Phlebitis, Erythem, Zellulitis, Hautschuppung, Nekrosen und Fibrosen, Wiederauftreten strahleninduzierter Hautreaktionen («Radiation Recall»).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholysis.

Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgien, Myalgien (60%, in 13% schwerwiegend).
Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel Sandoz erhielten, wurden schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien beobachtet als bei Patientinnen unter AC-Therapie allein.

Nieren und Harnwege
Selten: Kreatininerhöhung.

Allgemeine Reaktionen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: lokale Reaktionen an der Applikationsstelle in Form von lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythem und Verhärtung.
Gelegentlich: Zellulitis, Hautinduration und/oder -schuppung im Zusammenhang mit Extravasation, Hautverfärbungen.
Selten: Asthenie, Malaise, Fieber, Dehydrierung, Ödeme, Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel Sandoz an einer anderen Stelle injiziert wird («Recall»).
Die lokalen Reaktionen traten unter der 24-Stunden-Infusion häufiger auf als unter der 3-Stunden-Infusion. Sie traten entweder während einer Infusion auf oder aber verzögert um 7–10 Tage.

Überdosierung

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Paclitaxel Sandoz bekannt. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD01
Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der Substanzklasse der Taxane. Paclitaxel fördert die Bildung von Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren und stabilisiert die Mikrotubuli, indem es eine Depolymerisation verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerkes, welches unerlässlich für die Interphase und Teile der Mitose ist.
Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln; während der Mitose entstehen multiple sternförmige Gruppierungen der Mikrotubuli (Astern).

Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel Sandoz (Infusion über 3 bzw. 24 Std.) bei der Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu Cyclophosphamid 750 mg/m² in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m² untersucht.
In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139–209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium II, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Paclitaxel Sandoz (175 mg/m² über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression») betrug 15,3 Monate vs. 11,5 Monate, die mediane Überlebenszeit («Survival») 35,6 Monate vs. 25,9 Monate.
Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139–022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Paclitaxel Sandoz (135 mg/m² über 24 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16,6 Monate vs. 13,0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35,5 Monate vs. 24,2 Monate.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel Sandoz/Cisplatin (3-stündige Infusion) behandelt wurden, wurden im Vergleich zum Therapieschema Cyclophosphamid/Cisplatin eine erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, aber verminderte Knochenmarkdepression beobachtet.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel Sandoz in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurde bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie in vier Studien der Phase II (n= 224) und in zwei randomisierten Phase-III-Studien (n= 931) untersucht.
In den Studien der Phase III war Paclitaxel Sandoz (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m²) statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Paclitaxel Sandoz-Gruppe zwischen 4,3 und 5,1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9,3–10,0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von 36–41%. In beiden Studien konnte eine signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Paclitaxel Sandoz beobachtet werden.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab
Siehe Fachinformation Herceptin (Trastuzumab).

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms
In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Paclitaxel Sandoz in einer Dosierung von 175 mg/m² oder 135 mg/m² (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war 8,1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,0 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m² bzw. 4,2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m². Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n= 471) 11,7 Monate.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Paclitaxel Sandoz 175 mg/m² (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52,2 Monaten zeigte ein signifikant besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Paclitaxel Sandoz im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0,87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0,86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27,5%). Nur bei Patientinnen mit oestrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Paclitaxel Sandoz-Therapie hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0,71 im DFS (95% CI 0,58–0,88; p <0,001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3 der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1,0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit zusätzlicher Paclitaxel Sandoz-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Stunden infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch Macrogolglyceroli ricinoleas bestimmt.
Bei einer Infusionsdauer von 3 Stunden wurde mit steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik gefunden.
Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.
Bei 3-stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die C10fach und die AUC 3fach höher als bei 24-stündiger Infusion von 135 mg/m².

Distribution
Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m², was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitro -Bindungsstudien zeigten, dass 89–98% des Wirkstoffs an die Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung nicht.
Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.

Metabolismus
Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden 6α-Hydroxypaclitaxel, 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6α, 3’-p-Dihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4 katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die Metabolisierung zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch «Interaktionen».

Elimination
Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,0 bis 52,7 Stunden und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std/m². Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1,3 bis 12,6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3-stündigen Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Paclitaxel ist nicht dialysierbar.

Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten untersucht. Es fand sich bei Bilirubinwerten zwischen 1 und 2× ULN eine Erhöhung der AUC, aber ohne Zunahme der Toxizität; bei Bilirubin >2× ULN wurde eine Zunahme der Myelotoxizität beobachtet.

Präklinische Daten

Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund seines Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu den potentiell karzinogenen und genotoxischen Substanzen. Paclitaxel war in vitro und in vivo bei Zellen von Säugetieren mutagen.

Sonstige Hinweise

Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).

Alkoholgehalt
0,4 g/ml.

Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
Nach Anbruch der Stechampulle kann ein allfälliger Rest während 28 Tagen bei Raumtemperatur (15–25 °C) und bei normalem Raumlicht aufbewahrt werden.

Infusionslösung
Die gebrauchsfertige Infusionslösung (siehe unter «Hinweise für die Handhabung») ist nicht konserviert.
Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und bei Tageslicht für die in 0,9% NaCl oder 5% Glucose verdünnte Lösung gezeigt. Bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) wurde die chemisch-physikalische in-use Stabilität der in 0,9% NaCl verdünnten Lösung für 14 Tage und der in 5% Glucose verdünnten Lösung für 7 Tage gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden (inkl. Herstellung und Verabreichung) im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung
Paclitaxel Sandoz ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von 0,3–1,2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1,2 mg/ml)–19 ml (0,3 mg/ml) von einer der folgenden Lösungen notwendig:
Injektionslösung mit 0,9% Natriumchlorid;
Injektionslösung mit 5% Glucose;
Infusionssets vor Gebrauch mit einer der obenerwähnten kompatiblen Lösungen gründlich spülen.
Paclitaxel Sandoz soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 0,22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).
Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen. Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht werden. Der Gebrauch von Filtern (z.B. IVEX-2) mit kurzen Ein- oder Ausfuhrschläuchen aus PVC hat bisher zu keiner signifikanten Herauslösung von Weichmachern geführt.
Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben Nadeln sollen nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet werden kann.
Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel (enthalten im Infusionskonzentrat) zurückzuführen ist, mittels Filtration nicht entfernbar ist und keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung hat.
Ausfällungen: Selten traten während einer Paclitaxel Sandoz-Infusion Ausfällungen auf, gewöhnlich gegen Ende der 24-Stunden-Infusion. Die Ursache ist unklar, doch Übersättigung der verdünnten Lösung könnte ein möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden. Um eine Ausfällung zu verhindern, soll die Infusionslösung raschmöglichst nach der Zubereitung verabreicht werden; übermässige Erschütterung, Vibration und Schütteln sind zu vermeiden.
Handhabung von Zytostatika: Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Paclitaxel Sandoz-Infusionslösung und der Entsorgung die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.

Zulassungsnummer

58132 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

Dezember 2007.