Präklinische Daten

Ipratropiumbromid und Salbutamol (Kombinationsresultate)
Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Ipratropiumbromid und Salbutamol nach einmaliger Inhalation wurde bei Ratten und Hunden untersucht. Bis zur höchsten technisch machbaren Dosis (Ratte: 887/5397 µg/kg Körpergewicht [Ipratropiumbromid/Salbutamol], Hund: 164/861 µg/kg Körpergewicht [Ipratropiumbromid/Salbutamol]) wurden keine Anzeichen von systemischen toxischen Effekten beobachtet, die Kombination wurde bei Ratten und Hunden lokal gut vertragen. Der einzeln errechnete LD50-Wert lag nach intravenöser Administration und in Abhängigkeit von der Testspezies (Maus, Ratte, Hund) zwischen 12 und 20 mg/kg Körpergewicht für Ipratropiumbromid und zwischen 60 und 73 mg/kg Körpergewicht für Salbutamol.
Toxizität nach Mehrfachbehandlung
Zwei 13-Wochen inhalative Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden mit der Kombination von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulphat durchgeführt. In diesen Studien wurde das Herz als Zielorgan identifiziert. Bei Dosen von 34/197 bis 354,5/2604 µg/kg /Tag Ipratropiumbromid/Salbutamolsulphat wurde bei der Ratte eine dosisunabhängige Zunahme des Herzgewichtes beobachtet, jedoch ohne histopathologische Korrelation. Beim Hund wurden leicht erhöhte Herzfrequenzen, und bei höherer Dosierung histopathologisch feststellbare Narben und/oder Fibrose des papillären Muskels des linken Ventrikels mit teilweise einhergehender Mineralisation beobachtet (bei Dosen von 32/198 bis 129/790 µg/kg/Tag Ipratropiumbromid/Salbutamolsulphat).
Die in den oben erwähnten Studien beobachteten kardiovaskulären Ereignisse sind auf Salbutamol zurückzuführen und sind bekannte Wirkungen von Beta-Adrenergika. Das toxikologische Profil von Ipratropiumbromid ist seit vielen Jahren bekannt und wird durch typisch anticholinergische Wirkungen wie Mundtrockenheit, Mydriasis, Keratoconjunctivitis sicca (trockene Augen, nur bei Hunden), Abnahme des Tonus und Hemmung der Motilität des Gastrointestinaltrakts (Ratte) charakterisiert.
Mutagenität/Karzinogenität
Salbutamolsulphat und Ipratropiumbromid wurden getrennt auf mutagene sowie auf neoplastische Eigenschaften hin in Untersuchungen in vivo und in vitro, sowie in einigen Karzinogenitätsstudien in vivo, untersucht. Es ergaben sich keine nachteiligen Befunde. Ausserdem zeigte Ipramol Steri-Nebs keine genotoxische Aktivität in in vitro Untersuchungen.
Nach oraler Gabe von Salbutamoldosen, wurde, bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen, Hamstern und Hunden, ein erhöhtes Auftreten von Leiomyomen des Mesovariums beobachtet. Die Entwicklung von Leiomyomen wurde durch die gleichzeitige Gabe von Beta-Blockern verhindert. Diese Resultate waren Spezies-spezifisch und ohne klinische Relevanz. Demzufolge ergeben sich keine Einschränkungen für den klinischen Einsatz von Salbutamol.
Ipratropiumbromid liess kein karzinogenes Potential erkennen bei oraler Gabe an Mäusen und Ratten.
Immunotoxische Wirkungen
Es wurden keinerlei Hinweise auf immuntoxische Wirkungen gefunden, weder durch Ipramol Steri-Nebs noch durch die einzelnen wirksamen Bestandteile.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität liegen für die einzelnen Komponenten vor.
In Reproduktionsstudien erzeugte Salbutamol in hohen subkutanen Dosen Gaumenspalte bei Mäusen, beginnend bei Dosierungen um die maximal empfohlene Dosierung zur Inhalation (dosiert als mg/m²). Dieses Phänomen ist bekannt und tritt auch nach Gabe von anderen Beta-Adrenerika auf. Heutzutage wird angenommen, dass diese Wirkung durch eine Erhöhung des mütterlichen Corticosteron-Spiegels entsteht und wird als Resultat von allgemeinem Stress, welcher für andere Spezies nicht relevant ist, angesehen. Ausser diesen Befunden wurden in Studien mit Salbutamolsulphat und Ipratropiumbromid aufgrund maternaler Toxizität demzufolge nur unbedeutende Wirkungen auf Embryonen, Foeten und Nachkommen beobachtet.
Fertilität
Präklinische Studien mit Ipratropiumbromid und Salbutamol zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Ipratropiumbromid hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten bei oraler Gabe von bis zu 50 mg/kg des Wirkstoffs (etwa das 3400-fache der für den Menschen empfohlenen täglichen Höchstdosis auf mg/m2-Basis). Reproduktionsstudien an Ratten mit Salbutamol zeigten keinen Nachweis einer beeinträchtigten Fertilität.