Zusammensetzung

Wirkstoffe
Raltegravir (als Kaliumsalz).
Die 600 mg Filmtablette enthält 52,8 mg Kalium pro Tablette.
Hilfsstoffe
600 mg Filmtablette
Kern: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium (entspricht bis zu 14,5 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Lactose-Monohydrat (5,72 mg), Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, gelbes Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid.
Die Tablette kann auch Spuren von Carnaubawachs enthalten.
400 mg Filmtablette
Kern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (26,06 mg), wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407, Natriumstearylfumarat (entspricht 0,51 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isentress ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung der humanen Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infektion.
Die Therapie mit Isentress sollte beim derzeitigen Wissensstand ausschliesslich von Ärzten erstmalig verschrieben werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen. Isentress sollte nur in Kombination mit anderen sorgfältig ausgewählten antiretroviralen Arzneimitteln (ART) angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.
Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Isentress ist in den folgenden Dosisstärken erhältlich:
·600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2x 600 mg)
·400 mg Filmtablette für den zweimal täglichen Gebrauch
Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, darf die 600 mg Tablette nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen.
Zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-1 Infektion lautet die Dosierung wie folgt:
Anwendung bei Erwachsenen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg beträgt 400 mg (eine Tablette) zweimal täglich, wenn sie imstande sind eine Tablette zu schlucken.
Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, Pädiatrie»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
Die Isentress 600 mg Tablettenformulierung wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen derzeit keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie HIV nicht heilt. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV und Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Schwerwiegende Hautreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem), sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Interaktionen

Antazida
Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
Atazanavir
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Tipranavir/Ritonavir
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress 400 mg zweimal täglich mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe «Interaktionen»).
Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Immun-Reaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) einen schweren Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.
Im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler, und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wenn immer möglich, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra-enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung
400 mg Filmtabletten
Natrium: Isentress 400 mg Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
600 mg und 400 mg Filmtabletten
Lactose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Isentress Filmtabletten nicht anwenden.
600 mg Filmtabletten
Natrium: Isentress 600 mg Filmtabletten enthalten 14,5 mg Natrium (d.h. 29,0 mg pro Dosis, 2 x 600 mg Tabletten), entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Kalium: Isentress 600 mg Filmtabletten enthalten 2,7 mmol Kalium pro Dosis (d.h. 2 x 600 mg). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder kontrollierter Kalium-Diät sollten dies berücksichtigen.
Interaktionen
Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Raltegravir bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC50 von 18,8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.
In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir
Raltegravir ist kein Substrat des Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystems. Raltegravir ist ein Substrat von P-Gp.
Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.
Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen, wie z.B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.
Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 sind, wie z.B. Rifampicin, auf Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich verwendet werden.
Inhibitoren von UGT1A1
Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, sodass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.
Die Koadministration von Atazanavir mit Isentress 1200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg einmal täglich und Atazanavir ist deshalb nicht empfohlen.
Antazida
Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Eisensalze
Die gleichzeitige Einnahme von Raltegravir mit Eisensalzen könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung der Metallkationen vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise, diesen Effekt zu begrenzen.
Substanzen, die den gastrischen pH erhöhen
Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol), kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.
Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.
Zusätzliche Hinweise
In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Talspiegel von Raltegravir.
Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich, verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin, klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die Cmin=0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC=0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.
Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.
Alle Interaktions-Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 1 enthält eine nähere Beschreibung der Interaktionen.
Tabelle 1:
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren vor.
Die verfügbaren prospektiven Daten von ca. 2700 Expositionen gegenüber 400 mg Raltegravir zweimal täglich während der Schwangerschaft (einschliesslich ca. 1000 Ersttrimesterexpositionen) zeigen keinen Unterschied zwischen den Raten von Fehlgeburten, Tod des Fötus/Totgeburten oder angeborenen Defekten verglichen mit den Hintergrundraten in der allgemeinen Bevölkerung.
In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen (MRHD) von 1200 mg erzielten, oral verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»).
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Isentress wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.
Prospektive Berichte über 1166 Raltegravirexpositionen während der Schwangerschaft, die zu 1096 Lebendgeburten führten, sind aus dem APR (870 Berichte), aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung verfügbar. Diese Berichte schliessen 586 Ersttrimesterexpositionen mit ein (386 Expositionen in der Perikonzeptionsphase). Insgesamt lag die Spontanabortrate nach Raltegravirexposition bei 3,5% (95% KI: 2,5-4,7%) und die Rate von fötalem Tod/Stillgeburten bei 1,0% (95% KI: 0,5-1,7%). Die Hintergrundrate von Spontanabort resp. fötaler Tod/Stillgeburt lag in der U.S.-Allgemeinbevölkerung bei 15-20% resp. ~3%. Die Rate von angeborenen Fehlbildungen lag bei 2,3% (95% KI: 1,2-4,0%) nach Raltegravirexposition im Ersttrimester und 4,2% (95% KI: 2,7-6,2%) nach Raltegravirexposition im Zweit- oder Dritttrimester. Die Hintergrundrate von angeborenen Fehlbildungen liegt bei 2,7% in der U.S.-Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
Zusätzliche prospektive Daten von zwei europäischen Kohorten mit 1578 Raltegravirexpositionen während der Schwangerschaft (440 Expositionen in der Perikonzeptionsphase) zeigen ebenfalls keinen Anstieg in der Geburtsfehlerrate verglichen mit der Hintergrundrate in der EU-Bevölkerung.
Isentress 400 mg zweimal täglich kann während der Schwangerschaft angewendet werden, falls klinisch notwendig. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Isentress 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene
Vorbehandelte Patienten
Die Beurteilung der Sicherheit von Isentress bei vorbehandelten Patienten basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten der randomisierten klinischen Studien P018 und P019, die an 462 Patienten unter der empfohlenen Dosierung von 400 mg Isentress zweimal täglich in Kombination mit der optimierten Basistherapie (OBT) gewonnen wurden, gegenüber 237 Patienten, die zur OBT ein Placebo erhielten. Die gesamte Beobachtungszeit während der doppelblinden Behandlung belief sich auf 1051 Patientenjahre in der Gruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und auf 322 Patientenjahre in der Placebogruppe.
Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in beiden Gruppen): Diarrhoe bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung bei 12,1% bzw. 5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw. 6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser gepoolten Analyse betrug die Abbruchrate der Therapie aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter Placebo + OBT.
Arzneimittelbedingt
Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in Kombination mit OBT eingestuft.
Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw. 2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).
Klinische unerwünschte Reaktionen, die bei weniger als 2% der vorbehandelten Patienten (N = 462) unter Isentress + OBT in mittlerer bis schwerer Ausprägung auftraten, sind im Anschluss nach Organklassen aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehschwäche
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Übelkeit
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen, makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie, Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Ermüdung
Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme
Schwerwiegende Ereignisse
Die nachfolgend aufgeführten schwerwiegenden klinischen unerwünschten Reaktionen wurden aus den klinischen Studien gemeldet: Gastritis, Hepatitis, Niereninsuffizienz, Genitalherpes.
Behandlungsnaive Patienten
Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg (N = 281) verglichen wurde mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat und 10% bei Patienten unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Diarrhoe bei 25,6% bzw. 27,0%, Übelkeit bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.
Arzneimittelbedingt
Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eingestuft.
Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Diarrhoe (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).
Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression
Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, endogene Depression, Suizidversuch
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl
Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen
Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Alkoholhepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie
Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nephrolithiasis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Ermüdung, Asthenie
Gelegentlich: Submandibuläre Masse
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen
Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, psychische Störungen, Suizidversuch, Depression.
Zentralnervöse Wirkungen
Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und endogene Depression.
ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.
Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%, 1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).
Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0% gegenüber 13,9%), Übelkeit (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).
In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.
Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
Ausgewählte unerwünschte Wirkungen
In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4+-Zellzahlen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
Bei Studienteilnehmern unter Behandlung mit Isentress wurden Auffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei den Kreatinkinase-Werten beobachtet (siehe Tabelle 2). Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse wurden gemeldet. Vorsicht ist daher geboten bei der Anwendung von Isentress bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, beispielsweise Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die derartige Störungen hervorrufen können.
Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Patienten mit Koinfektion durch Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren
In Phase-III-Studien mit Isentress waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018 und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert, und in den Studien mit behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren 6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.
Pädiatrische unerwünschte Wirkungen
Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.
Bei den 96 Kindern und Jugendlichen waren die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3: psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.
Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.
Laborauffälligkeiten
Vorbehandelte Patienten
In Tabelle 2 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3-4 dargestellt, die bei ≥2% der vorbehandelten Patienten der Behandlungsgruppen in den klinischen Studien P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber Baseline darstellen.
Tabelle 2:
Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3-4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten

Behandlungsnaive Patienten
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
In Tabelle 3 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
Tabelle 3:
Ausgewählte Laborauffälligkeiten† von Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P292 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
Tabelle 4:
Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-96

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Einführung im Markt unabhängig von der Kausalität berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie.
Psychiatrische Erkrankungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.
Erkrankungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.
Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3 x 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf eine Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen einer Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, z.B. Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung (einschliesslich Herzstromkurve); erforderlichenfalls ist eine unterstützende Therapie einzuleiten. In welchem Umfang Isentress dialysierbar ist, ist bislang nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AJ01
Isentress (Raltegravir) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).
Wirkungsmechanismus
Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion (Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden; mit der Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen α, β und γ, erfuhren durch Raltegravir keine signifikante Hemmung.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.
Resistenz
Zu den beobachteten Mutationen der HIV-1-Integrase, die mit verantwortlich für eine Resistenz gegen Raltegravir waren und entweder in vitro oder bei mit Raltegravir behandelten Patienten aufgetreten waren, gehörten in der Regel eine Substitution entweder an Y143 (durch C, H oder R) oder an Q148 (durch H, K oder R) oder an N155 (durch H) plus eine bis mehrere weitere Mutationen (z.B. L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S oder V151I).
Rekombinante Viren mit einzelner Primärmutation (Q148H, K oder R, oder N155H) zeigten in vitro eine herabgesetzte Replikationsfähigkeit und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Sekundärmutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir und verhielten sich manchmal wie kompensatorische Mutationen für die virale Replikationsfähigkeit.
Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 96-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.
Wirksamkeit von Isentress bei vorbehandelten Patienten
Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 5 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
Tabelle 5:
Merkmale der optimierten Basistherapie bei Baseline

Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen
Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6
Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 96

Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.
Abbildung 1:
Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)

Ergebnisse der genotypischen bzw. phänotypischen virologischen Resistenzbestimmungen bei Baseline
Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7:
Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline†

Umstellung von supprimierten Patienten von Lopinavir (+) Ritonavir auf Raltegravir
Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n=178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen, und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.
In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
Wirksamkeit von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50'000 Kopien/ml und >50'000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Isentress 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.
In der STARTMRK-Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma-HIV-RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV-Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B- bzw. non-B-Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV-RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
Ergebnisse der 48- und 240-Wochen-Analysen
In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8:
Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis-Status stratifiziert.
Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.
In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV-RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV-Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B- bzw. non-B-Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV-RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen
Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV-RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9:
Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 96

Pädiatrie
IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6-18 Jahre) oder die Kautablette (2-11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.
Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war im Mittel 4,3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4-Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0-2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0-44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma-HIV-1-RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens einen NNRTI (78%) oder einen PI (83%) verwendet.
93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV-RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV-RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm3 (3,8%).
72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV-RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV-RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm3 (4,7%).

Pharmakokinetik

Absorption
Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 µM•h und für C12h von 142 nM.
Bei zweimal täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
Raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1 x 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3 x 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24h 53,7 μM•h, die C24h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.
Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
Einfluss von Nahrung auf die orale Resorption
Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12h blieb im Wesentlichen unverändert.
Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24h um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24h um 12%.
Distribution
Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.
Raltegravir erwies sich bei der Ratte als leicht plazentagängig, passierte jedoch nicht in nennenswertem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.
In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.
Metabolismus
Basierend auf Daten der Harnausscheidung ist die Metabolisierung durch Glucuronidierung der wichtigste Mechanismus für die Ausscheidung von Raltegravir. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortliche Enzym ist.
Elimination
Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
Ältere Patienten
Der altersbedingte Einfluss (18 Jahre und älter) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde im Rahmen der zusammengesetzten Analyse sowie der pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten.
Das geometrische Mittel (%CV – geometrischer Variationskoeffizient) der AUC0-12h und der C12h von Raltegravir betrug 14,2 µM·h (121%) bzw. 233 nM (157%), nach zweimal täglicher Verabreichung der 400 mg Filmtablette an Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahre mit einem Gewicht von mindestens 25 kg.
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI
Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Präklinische Daten

Die in den nichtklinischen Studien untersuchten Wirkungen wurden ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen beobachtet, die für ausreichend weit über der für den Menschen relevanten maximalen Exposition erachtet wurden, und lassen somit kaum Rückschlüsse auf den klinischen Einsatz zu.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten (Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9-fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis). Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4-fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6-fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.
Genotoxizität
Alle genotoxischen Studien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial von Relevanz für den Menschen.
Entwicklungstoxizität
In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24h) entsprechen. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24h) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Raltegravir ging nach oraler Verabreichung (600 mg/kg/Tag) von Gestationstag 6 bis Laktationstag 14 in die Milch von stillenden Ratten über. Die Konzentrationen in der Milch waren ungefähr 3-mal so hoch wie die mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 2 Stunden nach der Verabreichung am Laktationstag 14 verzeichnet wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58267 (Swissmedic)

Packungen

Isentress 400 mg und 600 mg Filmtabletten in Flaschen zu 60 Stück (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Luzern

Stand der Information

Dezember 2024.
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