Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AJ01
Isentress (Raltegravir) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).
Wirkungsmechanismus
Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion (Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden; mit der Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen α, β und γ, erfuhren durch Raltegravir keine signifikante Hemmung.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.
Resistenz
Zu den beobachteten Mutationen der HIV-1-Integrase, die mit verantwortlich für eine Resistenz gegen Raltegravir waren und entweder in vitro oder bei mit Raltegravir behandelten Patienten aufgetreten waren, gehörten in der Regel eine Substitution entweder an Y143 (durch C, H oder R) oder an Q148 (durch H, K oder R) oder an N155 (durch H) plus eine bis mehrere weitere Mutationen (z.B. L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S oder V151I).
Rekombinante Viren mit einzelner Primärmutation (Q148H, K oder R, oder N155H) zeigten in vitro eine herabgesetzte Replikationsfähigkeit und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Sekundärmutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir und verhielten sich manchmal wie kompensatorische Mutationen für die virale Replikationsfähigkeit.
Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 96-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.
Wirksamkeit von Isentress bei vorbehandelten Patienten
Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 5 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
Tabelle 5:
Merkmale der optimierten Basistherapie bei Baseline

Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen
Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6
Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 96

Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.
Abbildung 1:
Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)

Ergebnisse der genotypischen bzw. phänotypischen virologischen Resistenzbestimmungen bei Baseline
Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7:
Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline†

Umstellung von supprimierten Patienten von Lopinavir (+) Ritonavir auf Raltegravir
Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n=178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen, und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.
In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
Wirksamkeit von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50'000 Kopien/ml und >50'000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Isentress 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.
In der STARTMRK-Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma-HIV-RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV-Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B- bzw. non-B-Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV-RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
Ergebnisse der 48- und 240-Wochen-Analysen
In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8:
Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*

ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis-Status stratifiziert.
Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.
In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV-RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV-Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B- bzw. non-B-Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV-RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen
Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV-RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9:
Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 96

Pädiatrie
IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6-18 Jahre) oder die Kautablette (2-11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.
Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war im Mittel 4,3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4-Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0-2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0-44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma-HIV-1-RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens einen NNRTI (78%) oder einen PI (83%) verwendet.
93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV-RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV-RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm3 (3,8%).
72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV-RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV-RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm3 (4,7%).