AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Epirubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe
Methylparabenum (E218) 2 mg bzw. 10 mg, Lactosum monohydricum, pro vitro.

Epirubicin Actavis Solution
Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen mit Lyophilisat zur Injektion/Instillation: Epirubicinhydrochlorid 10 mg bzw. 50 mg.

Epirubicin Actavis Solution
Stechampullen mit Konzentrat zur Injektion/Instillation:
Epirubicinhydrochlorid 10 mg/5 ml bzw. 20 mg/10 ml bzw. 50 mg/25 ml bzw. 100 mg/50 ml bzw. 200 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms; Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms; Behandlung bei malignem Lymphom, Weichteilsarkomen, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom; Intravesikale Instillation zur Behandlung sowie zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichen papillomatösen Harnblasenkarzinomen nach transurethraler Resektion.

Dosierung/Anwendung

Das Präparat darf in jedem Fall nur unter der Leitung eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden.
Epirubicin Actavis RD und Epirubicin Actavis Solution werden als intravenöse Injektion oder intravesikale Instillation verabreicht. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Für die intravenöse Verabreichung wird die Dosierung auf Basis der Körperoberfläche berechnet. Die gesamte Dosis pro Zyklus kann über 2 Tage verteilt werden.
Der Dosierungsplan sollte die Knochenmarktoxizität (Leukopenie) berücksichtigen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Blutwerte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 21 Tagen nach der Verabreichung. Normalisiert sich das Blutbild innerhalb dieser Periode nicht, muss gegebenenfalls die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.
Wenn Epirubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen mit überlappender Toxizität verabreicht wird, sollte die empfohlene Dosis pro Zyklus entsprechend reduziert werden. Eine niedrigere Dosis wird besonders bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinträchtigt wurde, sowie bei älteren Patienten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms mit Lymphknotenbefall
In Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika beträgt die Dosierung von Epirubicin 100–120 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3–4 Wochen.

Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene 75–120 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen in Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika. Falls eine Kombinationstherapie nicht in Frage kommt, wird eine Monotherapie von 135 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen empfohlen.

Sonstige Indikationsgebiete
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung 75–90 mg/m² Körperoberfläche i.v. Diese Dosis kann in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden. Nähere Angaben siehe Dosierungsschemata der Kombinationstherapien.

Blaseninstillation beim papillomatösen Blasenkarzinom
Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zunächst 1× wöchentlich über 4 Wochen, dann 1× monatlich über 11 Monate.

Therapie bei oberflächlichem Blasenkarzinom
Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung 1× wöchentlich während 8 Wochen.
Bei lokaler Unverträglichkeit ist die Dosis auf 30 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei älteren Patienten sowie Patienten mit dosisintensivierter Vorbehandlung und bei Knochenmarksbefall wird üblicherweise eine Dosis von 60–75 mg/m² (als hohe Dosis 100–120 mg/m²) i.v. empfohlen.

Pädiatrie
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Eingeschränkte Leberfunktion
Weil der Wirkstoff hauptsächlich hepatobiliär ausgeschieden wird, muss die i.v. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Pateintengruppen»). Bei folgenden Leberwerten ist eine Dosisreduktion empfohlen:
Bilirubin 21–51 µmol/l oder AST 2–4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 50%.
Bilirubin >51 µmol/l oder AST >4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 75%.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen kein Epirubicin erhalten (siehe «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwert >5 mg/dl) sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit. Hämaturie. Ausgeprägte Knochenmarksdepression infolge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie. Aktuelle oder vorbestehende bekannte akute Herzerkrankung. Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen. Generalisierte Infektionen. Schwere Leberfunktionsstörung. Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendionen oder einem der Hilfssoffe.

Bei Blaseninstillation
Es gelten grundsätzlich die gleichen Kontraindikationen wie für die i.v. Applikation, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere Kontraindikationen sind: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Harnblase und Katheterisierungsprobleme.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Epirubicin sollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.

Hämatologie
Nach der i.v. Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der Epirubicintoxizität und der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung. Leukopenie und Neutropenie können insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich die Leukozytenwerte und die Neutrophilenzahlen bis zum 21. Tag nach Injektion. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.

Sekundärleukämie
Über das Aufterten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxirubicin oder Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1–3 Jahre).

Hyperurikämie
Epirubicin kann gelegentlich eine Hyperurikämie als Folge des Purinabbaus induzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unter Epirubicin überwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Epirubicin Actavis RD und Epirubicin Actavis Solution assoziierten Kardiotoxizität. In seltenen Fällen kann eine Linksherzinsuffizienz auftreten, vor allem bei einer kumulativen Dosis über 900 mg/m² Epirubicin. Bei der Epirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen An­thrazyklinen wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosen von 500 mg/m² Doxorubicin oder Daunorubicin erhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
Die Kardiomyopathie ist durch eine Niedervoltage, eine QT-Verlängerung und eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction) gekennzeichnet. Die kardiotoxischen Wirkungen können sich akut während einer Behandlung manifestieren oder auch subakut auftreten. Die frühe Form der Kardiotoxizität besteht hauptsächlich in Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Epirubicinbehandlung.
Eine verzögerte Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie, 2–3 Monate nach Beendigung der Therapie oder sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie, auftreten. Manifestationen sind eine reduzierte Auswurffraktion der linken Kammer (LVEF) und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus.
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer Herzinsuffizienz zu erkennen. Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar. Besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m² sollte Epirubicin bei ersten Zeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden.
Eine kumulative Dosis von 900 mg/m² sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden, da über diesem Wert das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz rasch zunimmt. Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können.
Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Durch die Glucuronidierung von Epirubicin und Epirubicinol ist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Glucuronidierungsstörungen sollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliert werden.

Leber- und Nierenfunktion
Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen.

Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
Epirubicin Actavis RD und Epirubicin Actavis Solution darf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einer Thrombophlebitis an der Einstichstelle minimal.

Sonstiges
Epirubicin kann Amenorrhoe oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen.

Intravesikale Verabreichung
Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht. Epirubicin Actavis RD und Epirubicin Actavis Solution sollte nicht zur Behandlungen bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchgebrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Interaktionen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Hämatologie und gastrointestinale Effekte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Gabe von Epirubicin und anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid) wie auch die gleichzeitige Gabe von herzaktiven Präparaten (z.B. Kalziumantagonisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzaktion während der gesamten Behandlung.
Cimetidin erhöht die AUC von Epirubicin um 50% und sollte während einer Epirubicintherapie nicht verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Epirubicin mit Inhibitoren der Glucuronidierung sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Foetus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Arzneimittel ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Behandlung eine sichere Kontrazeption betreiben.
Wegen der genotoxischen, mutagenen Aktivität von Epirubicin, welche Chromosomenschäden bei Spermatozoen verursachen kann, muss auch während einer Behandlung beim Mann eine sichere Kontrazeption betrieben werden.

Stillzeit
Das Arzneimittel ist kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine gezielten Untersuchungen über einen Einfluss von Epirubicin auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.
Das Profil der Nebenwirkungen bei hohen Dosen (>90 mg/m² alle 3–4 Wochen) von Epirubicin entspricht dem bei tieferen Dosen (<90 mg/m² alle 3–4 Wochen), jedoch nimmt die Häufigkeit einer schweren Neutropenie und Stomatitis/Mukositis mit Erhöhung der Dosis zu.

Neoplasmen
Sehr selten: sekundäre akute myeloische Leukämie.

Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie (50%; Grad 4 <5%), Thrombozytopenie (10%), Anämien, Neutropenie.

Immunsystem
Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Schock, Urtikaria und Anaphylaxie.

Endokrine Störungen
Häufig: Amenorrhoe (bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Wallungen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperurikämie.

Augen
Gelegentlich: Konjunktivitis, Keratitis.

Herz
Gelegentlich: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, EKG-Veränderungen, Sinustachykardie, Kammertachykardie, Tachyarrhythmie, Bradykardie, AV- und Linksschenkelblock, Galopprhythmus.

Gefässe
Gelegentlich: Thrombophlebitis.
Sehr selten: thromboembolische Reaktionen einschliesslich Lungenembolie (in einigen Fällen mit fatalem Ausgang).

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea und Erbrechen (im Verlauf der ersten 24 Stunden bei 58–67% der Patienten).
Häufig: Mucositis (Stomatitis und Oesophagitis), Blutungen.
Gelegentlich: Schleimhautulzerationen, Überpigmentierung der oralen Schleimhaut, Dehydratation.

Leber/Galle
Häufig: Transaminasenerhöhung, Bilirubinerhöhung.

Haut- und Unterhautgewebe
Sehr häufig: reversible Alopezie (bei praktisch allen Patienten; Grad 2–4 20%), Rötungen, Hautveränderungen, Juckreiz.
Häufig: Fotosensibilität oder Überempfindlichkeit des Bestrahlungsfeldes («radiation recall reaction»).
Gelegentlich: Hautüberpigmentation (Nagelbett, entlang der zur Infusion benutzten Vene oder generalisiert).

Niere, Harnwege
Häufig: Rotfärbung der Urins in den ersten 1–2 Behandlungstagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Einstichstelle
Häufig: Unbehagen und Abgeschlagenheit, Thrombophlebitis, Extravasation mit Vesikation, schwerer Cellulitis und Nekrose.

Nach Blaseninstillation
Da in der Regel eine sehr geringe Menge der aktiven Substanz (Epirubicin) nach einer Blaseninstillation resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kommt es kaum zu schweren systemisch bedingten unerwünschten Wirkungen.
Häufig: lokale Reaktionen wie Brennen und Pollakisurie.
Gelegentlich: bakterielle oder chemische Cystitis.
Selten: allergische Erscheinungen.

Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innert 24 Stunden zu Degenerationen des Myokards führen und innert 10 bis 14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen wie Blut-Transfusionen und keimfreie Räume. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach der Überdosierung mit Anthrazyklinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
Überdosierung führt zu toxischen gastrointestinalen Effekten (hauptsächlich Mukositis).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB03
Epirubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirksamkeit.
Es dringt rasch in die Zelle ein, bindet sich an die DNS und hemmt die Nukleinsäuresynthese und Zellteilung über Hemmung der DNS-Topoisomerase II und der DNS-Helicase.

Pharmakokinetik

Die systemische Resorption nach intravesikaler Gabe ist gering. Nach intravesikaler Verabreichung von 30 mg oder 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung lagen die Epirubicin-Plasmakonzentrationen pro ml im Nanogrammbereich, nahe der Nachweisgrenze.

Distribution
Epirubicin wird umfassend in die Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt 32–46 l/kg. Es wird in die Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 77%.

Metabolismus
Epirubicin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Als Hauptmetaboliten wurden das aktive (10 mal geringer als die Muttersubstanz) Epirubicinol (13-OH-Epirubicin), Aglycone und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert. Die Plasmaspiegel des 13-OH-Derivates liegen tiefer als jene von Epirubicin, der Kurvenverlauf ist jedoch analog.
Die 4’-O-Glucuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine reduzierte Toxizität erklären.

Elimination
Epirubicin wird hauptsächlich in Form von Metaboliten über das biliäre System eliminiert. Ca. 40% der applizierten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen, etwa 9–10% werden im Verlauf von 48 Stunden renal ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Epirubicin zeigen einen triphasischen Verlauf. Die Plasma-Clearance beträgt 0,9 l/Min., die terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Lebermetastasen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Epirubicin beobachtet. Bei Patienten mit Grad 2-Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins ist die mediane Plasmaclearance von Epirubicin um ca. 50% erniedrigt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach Child Pugh wurden nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Serumkreatinin <5 mg/dl wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Epirubicin oder des Hauptmetaboliten Epirubicinol beobachten. Bei 4 Patienten mit einem Serumkreatinin ≥5 mg/dl wurde eine 50%-ige Reduktion der Plasmaclearance beobachtet. Für Patienten unter Dialyse gibt es keine Daten.

Ältere und pädiatrische Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Die LDfür Epirubicin bei Mäusen und Ratten betrug 29,3 und 14,2 mg/kg und ungefähr 2,0 mg/kg für Hunde. Studien zur Kardiotoxiztät (Ratten und Hunde) zeigten bei Epirubicin eine geringere kardiale Toxizität als bei Doxorubicin.
Epirubicin erwies sich bei Ratten als karzinogen. Die Substanz zeigte in den meisten in vitro und in vivo Prüfungen mutagene und genotoxische Eigenschaften.
Bei Ratten ergaben sich toxische Effekte auf die Reproduktionsorgane und Embryotoxizität; obschon keine fötalen Missbildungen beobachtet wurden, muss Epirubicin (wie andere Anthracycline) als potentiell teratogen angesehen werden.

Sonstige Hinweise

Epirubicin Actavis RD und Epirubicin Actavis Solution darf nicht mit Heparin gemischt werden, da dieses mit Epirubicin chemisch inkompatibel ist und die Gefahr einer Ausfällung besteht. Epirubicin Actavis RD und Epirubicin Actavis Solution darf mit keinen anderen Lösungen gemischt werden, da bei längerem Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH der Wirkstoff hydrolisieren kann.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Epirubicin Actavis RD muss bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden.
Nach Rekonstitution (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist die Lösung während 48 Stunden bei 2–8 °C bzw. während 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) chemisch und physikalisch stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Die verdünnte Lösung für die Blaseninstallation (siehe «Hinweise für die Handhabung») sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Epirubicin Actavis Solution: In Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Die Lagerung von Epirubicin Actavis Solution im Kühlschrank kann zur Ausbildung eines gelartigen Products führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15–25 °C) über zwei bis maximal 4 Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
Epirubicin Actavis Solution enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Stechampulle ist die Lösung sofort zum verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Die verdünnte Lösung für die Blaseninstallation (siehe «Hinweise für die Handhabung») sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung
Für die Rekonstitution von Epirubicin Actavis RD müssen die Stechampullen mit Lyophilisat zu 10 mg mit 5 ml und jene zu 50 mg mit 25 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufgelöst werden. Zur Rekonstitution des Lyophilisates kann unter Umständen auch Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Das Lösungsmittel wird der Stechampulle mit Lyophilisat (rot) zugefügt. Da letztere unter Unterdruck steht, ist beim Einstechen der Nadel besondere Vorsicht geboten. Nach Zusatz des Lösungsmittels muss kurz umgeschüttelt werden, damit das Lyophilisat vollständig aufgelöst und die Lösung klar wird. Falls bei der Aufbereitung eine gallertige Masse entsteht, lässt sich diese durch Umschütteln leicht in Lösung bringen.

Epirubicin Actavis Solution
Epirubicin Actavis Solution ist ein Konzentrat und kann direkt weiterverwendet werden. Vor Anwendung muss es jedoch auf Raumtemperatur (15–25 °C) gebracht werden.

Intravenöse Injektion
Die aufbereitete (rekonstituierte) Injektionslösung bzw. das Konzentrat (Epirubicin Actavis Solution) wird in den Schlauch einer frei fliessenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung während 3–20 Min. abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusionslösung injiziert. Im Anschluss daran wird die physiologische Kochsalzlösung bzw. die 5%ige Glucoselösung für 10–15 Min. intravenös infundiert.
Diese Technik minimalisiert das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Extravasation, die zu schwerster Cellulitis und Nekrose führen kann. Das Präparat soll deshalb nicht in kleine Venen infundiert werden. Venensklerose kann entstehen, wenn wiederholte Injektionen in dieselbe Vene gemacht werden.

Blaseninstillation
Zur intravesikalen Instillation wird 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Zu einer Ampulle Epirubicin Actavis RD Lyophilisat 50 mg müssen somit 50 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Zu Epirubicin Actavis Solution 50 mg müssen noch 25 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Die instillierte Lösung muss während mindestens 1 Stunde in der Blase bleiben. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Die Blase muss am Ende der Instillation geleert werden. Der Patient soll in den 12 Stunden vor der Behandlung keine Flüssigkeit mehr zu sich nehmen.

Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung der Epirubicin-Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

58275, 58274 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

Januar 2008.