Pharmakokinetik

Fosinopril
Absorption
Nach oraler Applikation wird Fosinopril (ein Prodrug) langsam absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Fosinopril beträgt ungefähr 25%. Die Hauptaufnahme erfolgt im proximalen Dünndarm (Duodenum/Jejunum). Die Menge der absorbierten Substanz wird durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst, die Absorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Nach einmaliger und wiederholter Applikation waren die Flächen unter den Blutspiegelkurven (AUC) sowie die maximale Blutkonzentration (Cmax) von Fosinopril direkt proportional zur verabreichten Dosis. Der maximale Blutspiegel wurde ungefähr nach 3 Stunden erreicht, parallel dazu kam es 3–6 Stunden nach Applikation zu einer maximalen Hemmung der Angiotensin I-Pressorwirkung.
Distribution
Fosinoprilat besitzt eine starke Eiweissbindung (≥95%), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen (9,8 l/77 kg Körpergewicht, entspricht 0,13 l/kg) und wird kaum an zelluläre Komponenten im Blut gebunden. Fosinoprilat wird bei stillenden Müttern in sehr geringer Menge in der Muttermilch gefunden. Untersuchungen am Tier zeigten, dass Fosinopril und Fosinoprilat die Bluthirnschranke nicht passieren. Hingegen passiert es die Plazentaschranke.
Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril kann eine Stunde nach der Applikation noch 1% unverändertes Fosinopril nachgewiesen werden. Im Plasma liegen 75% des verabreichten Fosinoprils als Fosinoprilat, 20–30% in Form eines inaktiven Glukuronidkonjugates und 1–5% in Form des aktiven Metaboliten para-Hydroxyfosinoprilat vor. Im Urin wurden 75% als Fosinoprilat und der Rest vorwiegend als Glukuronidkonjugat ausgeschieden. Bei gesunden Versuchspersonen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Hydrolyse von Fosinopril zum aktiven Metaboliten Fosinoprilat rasch und vollständig. Bei eingeschränkter Leberfunktion wird das Ausmass der Hydrolyse nicht wesentlich reduziert.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril wurden ca. 16% der verabreichten Substanz mit dem Urin und 78% mit den Faeces (85% als Fosinoprilat) ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat zu gleichen Teilen über die Leber (46%) und Nieren (44%) ausgeschieden. Bei normalen Versuchspersonen ist die Gesamtkörper-Clearance sehr gering (26–39 ml/min), wobei die renale Clearance ca. 17 ml/min und die nicht renale Clearance ca. 22 ml/min beträgt. Die geringe Clearance ist auf die hohe Eiweissbindung (95–99%) zurückzuführen. Q0 von Fosinoprilat beträgt ca. 0,5. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat bei hypertensiven Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt ca. 11,5 Stunden (nach wiederholter Verabreichung).
Hydrochlorothiazid
Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid unvollständig (50–80%) aber rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Absorptionsrate wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme begünstigt. Die Absorption von Hydrochlorothiazid ist erhöht wenn gleichzeitig Mittel eingenommen werden, welche die gastrointestinale Motilität erniedrigen. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid werden nach 1–2,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht.
Distribution
Hydrochlorothiazid kann die Plazenta–Schranke durchqueren; die gemessenen Konzentrationen sind ähnlich wie bei der Mutter. Hydrochlorothiazid tritt in die Muttermilch über. Das errechnete Verteilungsvolumen beträgt ca. 5–6 l/kg und die Bindung an Plasmaproteine 62–74%.
Metabolismus
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.
Elimination
Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid liegt zwischen 5 und 15 Stunden. Innerhalb von 96 Stunden werden ca. 70% der oral verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden, davon 95% in Form von unverändertem Hydrochlorothiazid. Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von bis zu 12 Stunden.
Kombination
Ungefähr 2 bis 3 Stunden nach oraler Verabreichung von Fosinopril-HCT-Mepha werden die maximalen Plasmawerte von Fosinoprilat und Hydrochlorothiazid gemessen. Anhand der Verhältnisse der Flächen unter den Serumkonzentrationen und der Zeitkurven von Fosinoprilat nach oraler und intravenöser Applikation und anhand des im Urin gefundenen Hydrochlorothiazid wurde ein Absorptionsgrad von 30–40% für Fosinopril und von 50–80% für Hydrochlorothiazid errechnet. Bei gesunden Versuchspersonen waren die Absorptionsrate und der Absorptionsgrad von Fosinopril und Hydrochlorothiazid nach Verabreichung von Fosinopril-HCT-Mepha ähnlich der Absorptionsrate und dem Absorptionsgrad der einzelnen Substanzen (Koapplikation). Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat nur geringen Einfluss auf die Absorption von Fosinopril, erhöht jedoch die Absorption von Hydrochlorothiazid.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min/1,73 m²) etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Leber/Galle erfolgt. Absorption, Bioverfügbarkeit, Eiweissbindung und Biotransformation/Metabolismus waren vergleichbar mit nierengesunden Patienten.
Eine moderate Erhöhung der Plasma AUC-Spiegel (weniger als das Doppelte wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion) wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Stadien einer Niereninsuffizienz, einschliesslich Endstadiuminsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min./1,73 m²), beobachtet. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann sich die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid auf 21 Stunden erhöhen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmass der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann. Die apparente Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist ca. die Hälfte von derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Bei älteren Patienten (65–74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20–35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich. Nach Mehrfachgabe war die AUC für Hydrochlorothiazid erhöht.