Präklinische Daten

Mutagenität
Die Kombination (4:1) von Buprenorphinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid erwies sich in einem bakteriellen Mutationsassay (Ames-Test) als nicht mutagen und als nicht klastogen in vitro in einem zytogenetischen Assay mit Humanlymphozyten oder in einem intravenösen Mikronucleus-Test bei der Ratte.
Karzinogenität
Eine Kanzerogenitätsstudie bei Ratten wurde mit Suboxone in Dosierungen von 7, 30 und 120 mg/kg/Tag durchgeführt. Ausgehend von einer sublingualen Tagesdosis von 16 mg beim Menschen (berechnet auf mg/m2-Basis) betrug die geschätzte Exposition das 3 bis 75fache. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz benigner interstitieller (Leydig) Hodenadenome wurde in allen Behandlungsgruppen festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien mit einer oralen Verabreichung von Buprenorphin und Naloxon im Verhältnis von 1:1 deuteten darauf hin, dass bei Ratten in allen Dosen bei maternaler Toxizität Embryoletalität auftrat. Die geringste Dosis, die untersucht wurde, stellte die Exposition eines Vielfachen von 1 für Buprenorphin und von 5 für Naloxon der auf einer mg/m2 Basis berechneten maximalen therapeutischen Dosis für den Menschen dar. Bei Kaninchen wurde keine Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Ferner ist weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine Teratogenität beobachtet worden. Eine peripostnatale Studie ist mit Suboxone nicht durchgeführt worden. Dennoch, die orale Verabreichung von hohen Buprenorphindosen an das Muttertier während der Gestation und der Laktation führte zu Schwierigkeiten beim Gebären (möglicherweise als ein Ergebnis des sedativen Effekts von Buprenorphin), hoher neonataler Mortalität und einer leichten Entwicklungsverzögerung einiger neurologischer Funktionen (Aufrichtungs- und Schreckreflex) bei neugeborenen Ratten. Die Verabreichung von Suboxone im Futter bei einer Dosierung von 500 ppm und mehr führte bei Ratten zu einer Reduktion der Fertilität, was sich in reduzierten Konzeptionsraten bei Weibchen äusserte. Eine Dosis von 100 ppm im Futter (geschätzte Exposition etwa das 2,4fache für Buprenorphin bei einer Humandosis von 24 mg Suboxone basierend auf der AUC, die Naloxon-Plasmaspiegel lagen unter dem Detektionslimit bei Ratten) beeinträchtigte die Fertilität der Weibchen nicht.
Plazentagängigkeit
Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphingewebespiegel des Feten entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointestinaltrakt des Feten nachweisbar.
Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Konjugaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.