AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceftobiprol in Form von 666,6 mg Ceftobiprol-Medocaril.
Hilfsstoffe: Zitronensäuremonohydrat, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisiertes gelbliches bis leicht bräunliches Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Jede Durchstechflasche zu 20 ml enthält 500 mg Ceftobiprol. 1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 50 mg Ceftobiprol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen, einschliesslich diabetischer Fussinfektionen ohne begleitende Osteomyelitis, die durch empfindliche grampositive Erreger (z.B. MRSA) und/oder gramnegative Keime hervorgerufen wurden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika, welche Erwägungen zur lokalen Epidemiologie und Empfindlichkeitsmustern einschliessen können, sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz. Aus diesem Grund gilt die Empfehlung, dass die Entscheidung, ob Zevtera indiziert ist und ob eine Therapie im Spital begonnen werden soll, unter Leitung eines Spezialisten, wie z.B. einem Infektiologen, erfolgt.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Zevtera beträgt 500 mg alle 8 Stunden als intravenöse Infusion über 120 Minuten.
Bei Infektionen mit nachgewiesenermassen ausschliesslich grampositiven Erregern (keine Mischinfektion, auch keine diabetische Fussinfektionen) kann Zevtera 500 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion über 120 Minuten verabreicht werden.
Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7–14 Tage und richtet sich nach dem Schweregrad, der Lokalisation sowie dem klinischen Ansprechen des Patienten.
Vorsicht ist geboten, wenn die Patienten länger als 14 Tage behandelt werden, da nur beschränkt Daten zur Verfügung stehen.

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Zevtera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance [CrCl] 50 bis 80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 bis <50 ml/Min.) beträgt die empfohlene Dosierung von Zevtera 500 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion über 120 Minuten. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/Min.) liegt die empfohlene Dosierung von Zevtera bei 250 mg, alle 12 Stunden als intravenöse Infusion über 120 Minuten. Zevtera sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz aufgrund der limitierten klinischen Daten und der erwarteten erhöhten Exposition von Ceftobiprol und seinen Metaboliten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Dialysepatienten
Ceftobiprol ist hämodialysierbar, es liegen aber zu wenig Informationen vor, um eine Empfehlung für eine Dosisanpassung bei Dialysepatienten anzugeben. Aus diesem Grund ist Zevtera für Patienten unter Dialyse (unabhängig vom Dialysetyp) nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Leberinsuffizienz
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Da Ceftobiprol jedoch nur in sehr geringem Mass in der Leber verstoffwechselt und überwiegend über die Niere ausgeschieden wird, ist davon auszugehen, dass bei Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Korrekte Art der Anwendung
Zevtera muss rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion über zwei Stunden verabreicht wird.

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Cephalosporine oder Patienten mit einer anaphylaktischen Reaktion gegen β-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte reagieren unter Umständen empfindlich auf Ceftobiprol.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Behandlung mit β-Lactam-Antibiotika ist es zu schweren und gelegentlich tödlichen (anaphylaktischen) Überempfindlichkeitsreaktionen gekommen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Ceftobiprol ist Zevtera abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Die häufigste in klinischen Studien der Phase III behandelte Infektionsart waren Abszesse (38%), gefolgt von Wundinfektionen (26%), Entzündungen des Zellgewebes (18%) und diabetischen Fussinfektionen ohne begleitende Osteomyelitis (18%). Patienten mit Osteomyelitis, nekrotisierender Fasziitis, Gasgangrän oder kritischer Extremitätenischämie wurden in diese Studien nicht aufgenommen. Die Behandlung solcher Patienten kann daher derzeit nicht empfohlen werden.
Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika, können Krampfanfälle während der Behandlung mit Zevtera auftreten. Krampfanfälle, die mit Zevtera assoziiert waren, traten meist bei Patienten mit vorbestehenden ZNS/Anfalls-Erkrankungen auf. Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Unter nahezu allen Antibiotika wurden Fälle pseudomembranöser Colitis berichtet, die von leichter bis lebensbe­drohlicher Ausprägung sein können. Diese Diagnose sollte daher bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Zevtera erhalten haben und bei denen es unter oder nach der Behandlung mit Zevtera zu einer Diarrhoe kommt. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
Die Anwendung von Zevtera kann ein übermässiges Wachstum unempfindlicher Keime, einschliesslich Pilze, zur Folge haben. Bei Nachweis einer Superinfektion unter der Therapie sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien durchgeführt. In vitro-Studien zufolge ist das Risiko für Interaktionen zwischen Ceftobiprol und anderen Arzneimitteln sehr gering (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Ceftobiprol-Exposition während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Einflüsse auf die Schwangerschaft und die embryonale/fetale Entwicklung sowie die Geburt und die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei der Verschreibung von Ceftobiprol für Schwangere ist Vorsicht geboten.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ceftobiprol in die Muttermilch übertritt. In Tierstudien wurde der Übertritt von Ceftobiprol in die Muttermilch nachgewiesen. Bei der Entscheidung, ob das Stillen bzw. die Behandlung mit Ceftobiprol fortzusetzen oder abzubrechen ist, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Zevtera-Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Zevtera kann Schwindel hervorrufen und damit die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigen. Aus diesem Grund wird Patienten unter der Behandlung mit Zevtera davon abgeraten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der Sicherheit von Zevtera bei Patienten mit komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilgewebe (einschliesslich Patienten mit diabetischen Fussinfektionen ohne begleitende Osteomyelitis) erfolgte in zwei doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien an 1’593 erwachsenen Patienten, von denen 932 Ceftobiprol erhielten. Sämtliche Studientherapien wurden über 7–14 Tage verabreicht. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen traten bei etwa 37% der mit Ceftobiprol behandelten Patienten auf. Bei 2,6% der Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen abgesetzt.
In klinischen Studien waren die häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse unter der Behandlung: Übelkeit (12%), Reaktionen an der Infusionsstelle (8%), Erbrechen (7%), Diarrhoe (7%), Kopfschmerzen (7%) und Geschmacksstörungen (6%). Die Übelkeit war überwiegend leichter Natur, klang von selbst ab und führte nicht zu einem Absetzen der Ceftobiprol-Therapie. Bei Patienten, welche die Infusion über 120 Minuten erhielten, kam es seltener zu Übelkeit (10%) als bei Patienten, die eine 60-minütige Infusion erhielten (14%).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die durch die Verabreichung von Zevtera 500 mg alle 8 oder 12 Stunden als 60- oder 120-minütige Infusion bedingt waren, sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert:
Sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1’000 bis <1/100).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen und Infestationen
Häufig: Pilzinfektionen (einschliesslich vulvovaginale, orale und kutane Pilzinfektionen).

Störungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit (einschliesslich Urtikaria, juckendes Exanthem und Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff).
Gelegentlich: Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischer Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyponatriämie.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Krampfanfälle.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (12%).
Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie.
Gelegentlich: Clostridium difficile -Colitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: Anstieg der Leberenzyme (einschliesslich Anstieg von ALAT [GPT] und AST [GOT]).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem (einschliesslich makulöses, papulöses, makulopapulöses und generalisiertes Exanthem), Juckreiz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle.
Die klinischen Erfahrungen mit Ceftobiprol sind noch begrenzt. Die folgenden weiteren unerwünschten, selteneren Wirkungen sind von ähnlichen parenteral verabreichten Cefalosporinen bekannt. Mit ihrem Auftreten sollte vorsichtshalber auch während einer Ceftobiprolbehandlung gerechnet werden: Eosinophilie, Leukopenie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Ödeme, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Parästhesie, Abdominalschmerzen, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Fieber, Phlebitis/Thrombophlebitis, positiver Coombs Test, Anstieg des Blutharnstoffes und/oder des Serumkreatinins, Verlängerung der Thromboplastinzeit.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen zur Überdosierung von Zevtera bei Menschen vor. Die höchste in klinischen Prüfungen der Phase I verabreichte Gesamttagesdosis betrug 3 g (1 g alle 8 Stunden). Bei dieser Dosierung kam es deutlich häufiger zu Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen.
In präklinischen Studien wurden bei Überdosierung reversible Nierentoxizität, verminderte Nierenfunktion und Krampfanfälle (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») beobachtet.
Eine etwaige Überdosierung ist symptomatisch zu behandeln.
Die Ceftobiprol-Plasmakonzentrationen lassen sich durch Hämodialyse vermindern.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DI01
Ceftobiprol bindet mit hoher Affinität an zahlreiche, häufig vorkommende essenzielle penicillinbindende Proteine (PBP) in grampositiven und gramnegativen Bakterien. Ceftobiprol weist eine charakteristische bakterizide Aktivität gegen Methicillinresistente Staphylokokken auf. Diese beruht im Wesentlichen auf der starken Bindung an PBP2a von Staphylokokken, welches hauptsächlich für die β-Lactam-Resistenz Methicillinresistenter Staphylokokken, darunter auch der Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), verantwortlich ist.

Pharmakodynamik
In präklinischen Studien zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik wurde nachgewiesen, dass ähnlich wie bei anderen β-Lactam-Antibiotika, die Zeit, während der die Ceftobiprol-Plasmakonzentration die MIC (% t > MIC) der Erreger überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit korreliert.

Resistenz
Ceftobiprol ist resistent gegenüber der Hydrolyse durch Staphylococcus aureus-Penicillinasen sowie gegenüber der Hydrolyse durch zahlreiche Klasse C und A-β-Lactamasen gramnegativer Bakterien. Wie die meisten Cephalosporine wird Ceftobiprol durch Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBL), Serin-Carbapenemasen und Metallo-β-Lactamasen hydrolisiert. In vitro war keine Selektion hochgradig resistenter Staphylokokken, Streptokokken und Haemophilus influenzae -Bakterien nachweisbar.

Grenzwerte (Breakpoints)
Die durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) lauten wie folgt:
Enterococcus faecalis (nur Vancomycin-empfindliche Isolate) S≤2 mg/l und R >2 mg/l.
Enterobacteriaceae S≤1 mg/l und R >4 mg/l.
Pseudomonas aeruginosa S≤4 mg/l und R >4 mg/l.
Staphylococcus aureus (einschl. Methicillin-resistente Isolate) S≤4 mg/l und R >4 mg/l.
Andere Streptococcus spp. als S. pneumoniae S≤0,5 mg/l und R >0,5 mg/l.
Nicht an eine bestimmte Spezies gebunden S≤2 mg/l und R >4 mg/l.

Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Gegebenenfalls ist ein Experte zu Rate zu ziehen, wenn auf Grund der lokalen Resistenzprävalenz der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich ist.
Die Empfindlichkeit der einzelnen Spezies, basierend auf MICund MIC-Daten, ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Daten wurden durch Reihenverdünnungstests nach der CLSI-Methode bestimmt. Plattendiffusionstests wurden ebenfalls nach der CLSI-Methode durchgeführt.

Üblicherweise empfindliche Spezies
Citrobacter freundii.
Citrobacter koseri.
Enterobacter aerogenes.
Enterobacter cloacae*.
Enterococcus faecalis*.
Klebsiella oxytoca.
Moraxella catarrhalis.
Morganella morganii.
Neisseria spp.
Proteus mirabilis*.
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa*.
Serratia marcescens.
Staphylococcus aureus*.
Staphylococcus epidermidis*.
Staphylococcus haemolyticus.
Staphylococcus hominis.
Staphylococcus lugdunensis.
Staphylococcus saprophyticus.
Streptococcus agalactiae*.
Streptococcus pyogenes*.
Streptokokken der Viridans-Gruppe.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können
Acinetobacter spp.
Burkholderia cepacia.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
+ Escherichia coli*.
+ Klebsiella pneumoniae*.
Pseudomonas aeruginosa*.

Von Natur aus resistente Spezies
Bacteroides fragilis -Gruppe.
Clostridium perfringens.
Enterococcus faecium.
Peptostreptococcus spp.
Prevotella spp.
Proteus vulgaris.
Stenotrophomonas maltophilia.
* Spezies, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war.
+ ESBL und Carbapenemase bildende Stämme sind regelmässig resistent.

Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Ceftobiprol gegen grampositive und gramnegative Keime bei komplizierten Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes wurde in zwei doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien (grampositive Keime in Studie 1 und 2, gramnegative Keime nur in Studie 2) bei verschiedenen Haut- und Weichteilinfektionen ermittelt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In Studie 1 lagen die klinischen Heilungsraten der klinisch auswertbaren Patienten bei der Test-of-Cure-Visite 7–14 Tage nach Therapieende bei 93,3% (263/282) für Ceftobiprol und bei 93,5% (259/277) für Vancomycin. In Studie 2 betrugen die klinischen Heilungsraten der klinisch auswertbaren Patienten bei der Test-of-Cure-Visite 7–14 Tage nach Therapieende bei den Patienten, die Ceftobiprol erhalten hatten, 90,5% (439/486) und bei Patienten, die Vancomycin plus Ceftazidim erhalten hatten, 90,2% (439/485).

Pharmakokinetik

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftobiprol bei Erwachsenen nach Verabreichung einer 500 mg Einzeldosis als einstündige Infusion und Mehrfachdosen von 500 mg als zweistündige Infusion alle 8 Stunden sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Merkmale waren unter Einzel- und Mehrfachdosisverabreichung vergleichbar.

Tabelle 1: Mittlere (Standardabweichung) pharmakokinetische Parameter von Ceftobiprol bei Erwachsenen

Parameter       Einzeldosis von    Mehrfachdosen von
                500 mg als 60-     500 mg als 120
                minütige Infusion  minütige Infusion
                                   alle 8 Stunden   
-----------------------------------------------------
Cmax (µg/ml)    34,20 (6,05)       33,00 (4,83)     
AUC (µg × h/ml) 116 (20,20)        102 (11,90)      
t½ (Stunden)    2,85 (0,55)        3,30 (0,30)      
CL (l/h)        4,46 (0,84)        4,98 (0,58)

Distribution
Ceftobiprol bindet nur in sehr geringem Mass (16%) an Plasmaproteine und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Das Verteilungsvolumen von Ceftobiprol im Steady-State (18 l) entspricht in etwa dem extrazellullären Flüssigkeitsvolumen beim Menschen.

Metabolismus
Die Umwandlung vom Prodrug Ceftobiprol-Medocaril in den aktiven Teil, Ceftobiprol, läuft rasch ab und wird durch Plasma-Esterasen vermittelt. Die Prodrug-Konzentrationen sind vernachlässigbar und im Plasma und Urin nur während der Infusion messbar.
Ceftobiprol wird nur in geringem Mass zu seinem ringoffenen, mikrobiologisch inaktiven Metaboliten umgewandelt. Die systemische Exposition gegenüber dem ringoffenen Metaboliten war erheblich niedriger als die gegenüber Ceftobiprol und machte etwa 4% der Muttersubstanz-Exposition aus.
In vitro -Studien mit Ceftobiprol ergaben eine äusserst geringe Inhibition und keine Induktion von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Aus diesem Grund, und weil die Distribution von Ceftobiprol auf den extrazellulären Flüssigkeitsraum beschränkt ist, besteht nur ein geringes Risiko, dass Ceftobiprol die CYP450-abhängige Clearance von gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln beeinflusst. Daher wurden keine relevanten metabolischen Arzneimittel-Interaktionen erwartet und keine Interaktionsstudien am Menschen durchgeführt (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Da Ceftobiprol nicht der tubulären Sekretion unterliegt und nur teilweise reabsorbiert wird, werden keine renalen Arzneimittel-Interaktionen erwartet. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen Effekt der folgenden Begleitmedikationen auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol: Fentanyl, Lidocain, Paracetamol, Diclofenac, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Heparin, Diphenhydramin, Propofol, Hydromorphonhydrochlorid, Methadon, Hydrocodonbitartrat, Metamizol-Natrium, Furosemid.

Elimination
Ceftobiprol wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden, mit einer Halbwertzeit von etwa 3 Stunden. Der wichtigste Mechanismus der Elimination ist die glomeruläre Filtration mit einer gewissen aktiven Reabsorption. In präklinischen Studien beeinflusste Probenecid die Pharmakokinetik von Ceftobiprol nicht, was darauf hinweist, dass keine aktiven tubulären Sekretionsmechanismen bestehen. Nach Einzeldosis-Gabe lassen sich etwa 89% der verabreichten Dosis im Urin als aktives Ceftobiprol (83%), ringoffener Metabolit (5%) und Ceftobiprol-Medocaril (<1%) wiederfinden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Ceftobiprol ist bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50 bis 80 ml/Min.) ähnlich. Bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/Min.) bzw. schwerer
(CrCl <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz war die AUC von Ceftobiprol 2,5 bzw. 3,3 fach höher als bei gesunden Personen mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Die AUC’s von Ceftobiprol und seinem ringoffenen, mikrobiologisch inaktiven Metaboliten sind bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen deutlich höher als bei gesunden Personen. In einer Studie erhielten sechs dialysepflichtige Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium eine Einzeldosis von 250 mg Ceftobiprol als i.v. Infusion. Während der 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wurden 70 mg (28% der Dosis) Ceftobiprol entfernt.

Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ceftobiprol bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Da Ceftobiprol nur zu einem sehr geringen Anteil in der Leber metabolisiert und überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance von Ceftobiprol beeinflusst (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass kein unabhängiger Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol besteht. Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht für notwendig gehalten (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Geschlecht
Die systemische Ceftobiprol-Exposition war bei Frauen höher als bei Männern (21% für Cund 15% für die AUC), während die% t > MIC bei Frauen und Männern ähnlich ausfiel. Infolgedessen werden Dosisanpassungen auf Grund des Geschlechts nicht für notwendig gehalten.

Rasse
Populationspharmakokinetischen Analysen (u.a. an Kaukasiern und einer begrenzten Zahl negroider und anderer Gruppen) zufolge hat die Rasse keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol. Daher werden Dosisanpassungen auf Grund der Rasse nicht für notwendig gehalten.

Präklinische Daten

Die nicht-klinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und reproduktiven Toxizität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen.
In den distalen Tubuli wurde bei Ratten und Krallenaffen bei hohen Dosen eine reversible renale Toxizität beobachtet, basierend auf einer Präzipitation von arzneimittelähnlichem Material. Konvulsionen wurden bei hohen Dosierungen nach Einzel- und Mehrfachdosen beobachtet. Thromboembolische Effekte im Zusammenhang mit Reaktionen am Injektionsort wurden während chronischer Toxizitätsstudien bei kleinen Tieren (Ratten und Krallenaffen), nicht aber bei Hunden, beobachtet.
Die renalen und thromboembolischen Effekte traten bei Expositionen in Ratten auf, welche nur um Faktor 1,5–1,7 über der Exposition im Menschen lag. Renale Effekte wurden bei Expositionen in Hunden beobachtet, die um den Faktor 4,9 über der Exposition im Menschen lag.

Sonstige Hinweise

Dieses Arzneimittel darf nur mit den im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit der rekonstituierten und fertigen Infusionslösung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen rekonstituierten Lösung wurde für einen Zeitraum von 1 Stunde bei 25 °C und bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Daten bestätigen die für Rekonstitution, Verdünnung und Infusion in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Gesamtzeiten.

Gesamtzeitraum, in dem die Rekonstitution, Verdünnung und Infusion abgeschlossen sein müssen

Lösung zur   Bei 25 °C gelagerte   Bei 2–8 °C       
Verdünnung   Infusionslösungen     (Kühlschrank)    
der Infu-                          gelagerte        
sionslösung                        Infusionslösungen
             licht-     NICHT      lichtgeschützt   
             geschützt  licht
                        geschützt                   
--------------------------------------------------------
0,9% Natri-  24 Stunden 8 Stunden  96 Stunden       
umchlorid                                           
---------------------------------------------------------
5% Glukose   12 Stunden 8 Stunden  96 Stunden       
---------------------------------------------------------
Ringer-      24 Stunden 8 Stunden  nicht gekühlt    
Laktatlösung                       lagern

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche nur einmal verwenden.
Ceftobiprol ist vor der Infusion zu rekonstituieren und weiter zu verdünnen.

Schritt 1. Rekonstitution
Das lyophilisierte Pulver darf nur mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche mit der Rekonstitutionsflüssigkeit gut schütteln. Die komplette Auflösung des Pulvers kann bis zu 10 Minuten dauern. Die rekonstituierte Lösung muss gründlich visuell kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass das Produkt gelöst ist und keine undissozierten Partikel vorhanden sind. Die rekonstituierte Lösung variiert in der Farbe von blassgelb bis hellbraun opaleszierend. Vor der Verdünnung mit der Infusionslösung ist darauf zu achten, dass eventuelle Schaumrückstände zerfallen sind.

Schritt 2. Verdünnung
10 ml der rekonstituierten Lösung wird von der Durchstechflasche entnommen und in einen geeigneten Behälter (z.B. PVC oder PE Infusionsbeutel, Glasflaschen) transferiert und mit entweder 250 ml Natriumchloridlösung
0,9% (9 mg/ml) für Injektionszwecke, Glukoselösung 5% (50 mg/ml) für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung für Injektionszwecke verdünnt. Die Infusionslösung soll nun vorsichtig 5–10 mal durch Inversion vermischt werden, um eine homogene Lösung herzustellen. Um Schaumbildung zu verhindern, sollte starkes Schütteln vermieden werden.

Spezieller Hinweis für Patienten mit schwerwiegender Nierenschädigung (siehe Abschnitt «Spezielle Dosisanweisungen»)
5 ml der rekonstituierten Lösung mit entweder 125 ml Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) für Injektionszwecke, Glukoselösung 5% (50 mg/ml) für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung für Injektionszwecke verdünnen.

Schritt 3. Verabreichung durch Infusion
Die Infusionslösung muss klar und leicht gelblich sein. Durch visuelle Inspektion vor der Verabreichung muss sichergestellt werden, dass keine Schwebepartikel vorliegen. Werden Partikel in der Lösung festgestellt, so ist die Lösung zu verwerfen. Zevtera wird als intravenöse Infusion über 120 Minuten verabreicht. Betreffend Haltbarkeit der rekonstituierten Infusionslösung vgl. «Sonstige Hinweise, Haltbarkeit».
Ungebrauchte Reste oder Abfälle sind entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58430 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Stand der Information

Juli 2009.