AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.

Hilfsstoff: Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung für intravenöse Injektion/Infusion: Stechampullen zu 10 mg/1 ml und 50 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einem Platinderivat (z.B. Cisplatin).
Behandlung des fortgeschrittenen, anthracyclinresistenten, metastasierenden Mammakarzinoms als Monotherapie.

Dosierung/Anwendung

Vinorelbin Sandoz soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie angewendet werden.

Übliche Dosierung beim Erwachsenen
Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
In der Polychemotherapie beträgt die übliche Dosierung 30 mg/m² pro Woche.

Behandlung des Mammakarzinoms
In der Monochemotherapie beträgt die übliche Dosierung 25–30 mg/m² pro Woche.

Maximale Dosis
Maximale verträgliche Dosis: 35,4 mg/m².
Maximale Einzeldosis: 60 mg.
Vinorelbin Sandoz wird nach Verdünnung als langsame Bolusinjektion oder als Kurzinfusion intravenös verabreicht; siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Spezielle Dosierungsanweisungen
Hämatologie
Die Behandlung muss unter strenger hämatologischer Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Dies ist vor jeder Verabreichung zu beachten. Im Falle einer Granulozytopenie (Neutrophile <1’500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <75’000/mm³) muss die Verabreichung bis zur Normalisierung der Werte aufgeschoben und der Patient entsprechend überwacht werden.

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts wird empfohlen, die Dosis um 1/3 zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist insbesondere eine vorsichtige Dosierung notwendig.

Niereninsuffizienz
Weil Vinorelbin nur zu einem kleinen Teil renal eliminiert wird, scheint eine Dosisadaption bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Bis zum Vorliegen von klinischen Studien bei Niereninsuffizienz ist Vinorelbin mit Vorsicht anzuwenden.

Geriatrie
Bei älteren Patienten sollte vorsichtig behandelt werden.

Pädiatrie
Da bisher keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vinorelbin, anderen Vinca-Alkaloiden oder einen der Hilfsstoffe;
Neutrophilenwerte <1500/mm³, schwere Infektionen (akute oder innerhalb der letzten 2 Wochen), Thrombozytopenie (<75’000/ mm³);
schwere Leberinsuffizienz;
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»);
nicht operierbares nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, das eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung soll unter strikter hämatologischer Überwachung des Patienten erfolgen (Bestimmung des Hämoglobins, Zählung der Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten vor jeder erneuten Verabreichung; siehe «Dosierung/Anwendung»).
Aufgrund des neurotoxischen Potentials von Vinorelbin ist bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen des zentralen und des peripheren Nervensystems Vorsicht geboten.
Vinorelbin Sandoz darf nicht verabreicht werden, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst.
Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.
Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung geboten.
Vinorelbin Sandoz muss strikt intravenös verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und anderen myelotoxischen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer verstärkten Myelosuppression.
Die Metabolisierung von Vinorelbin erfolgt über CYP3A4. Eine pharmakokinetische Interaktion mit CYP3A4-Inhibitoren wie Troleandomycin, Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol ist beschrieben. Die Beeinflussung durch Induktoren (einschliesslich Johanniskraut-Präparate) oder Substraten von CYP3A4 ist möglich.
Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter nicht. Granulozytopenien sind jedoch häufiger als bei Monotherapie mit Vinorelbin.
Eine Interaktion mit Vitamin K-Antagonisten (beispielsweise Phenprocoumon, Acenocoumarol) ist möglich und kann zu einer reduzierten Prothrombinzeit führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vinorelbin zeigte im Tierversuch eine letale Wirkung auf Embryos und Föten und war teratogen. Da keine kontrollierten klinischen Studien vorliegen, ist Vinorelbin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bei einer unerlässlichen Anwendung von Vinorelbin Sandoz während der Stillzeit sollte deshalb abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Betreffend der Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Knochenmarkdepression ist der limitierende toxische Effekt. Sie führt hauptsächlich zu einer Neutropenie mit einem Nadir am Tag 5 bis 7. Ferner treten Anämie und Thrombocytopenie auf.
Es kann nach intravenöser Gabe zu schwerer Nausea und Erbrechen kommen (G3–4: 2,2%). Die Inzidenz dieser Reaktionen ist höher mit Vinorelbin oral (G3–4: 16,6%) und Vinorelbin in Kombination mit anderen Zytostatika.
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse aufgelistet:

Infektionen
Sehr häufig: Bakterielle, virale oder fungale Infektionen an verschiedenen Lokalisierungsorten wie z.B. bronchopulmonale, gastrointestinale, urologische und opportunistische Infektionen (12,4%).

Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (77%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), Anämie (68,6%; G3–4: 7,4%).

Häufig: Thrombozytopenie (G3–4: 2,5%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Schwere Hyponatriämie.

Nervensystem
Sehr häufig: Parästhesien (20,6%), periphere Neuropathien (23,4%; G3–4: 2,7%).

Häufig: Verschwinden der Sehnenreflexe; Schwäche in den unteren Extremitäten nach längerer Anwendung.

Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen.
Diese Effekte sind meist mild und reversibel.

Herz
Selten: Ischämische kardiale Ereignisse (Angina pectoris, Myokardinfarkt).

Atmungsorgane
Gelegentlich: Atemnot und Bronchospasmus (Mono- und Kombinationstherapie).

Selten: Interstitielle Pneumonie insbesondere in Kombination mit Mitomycin.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea und Erbrechen (30,4%; G3–4: 2,2%), Obstipation (24,5%; G3–4: 2,7%).

Häufig: Stomatitis, Durchfall.

Selten: Pankreatitis, paralytischer Ileus.

Leber und Galle
Sehr häufig: Erhöhung von SGOT (27,6%) und SGPT (29,3%).

Haut
Sehr häufig: Alopezie (25,1%; G3–4: 4,1%).

Selten: Generalisierte Hautreaktionen.

Muskelskelettsystem
Häufig: Arthralgien inkl. Kieferschmerzen, Myalgie, Thoraxschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Erschöpfung, Fieber. Nach wiederholter intravenöser Verabreichung Brennen an der Einstichstelle, Verfärbung der Vene und lokale Phlebitis (G3–4: 3,7%). Durch Verabreichung in verdünnter Form als langsame Bolusinjektion (5–10 Min.) oder als Kurzinfusion (20–30 Min.), jeweils gefolgt von einer Venenspülung (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15–30 Min.), scheint sich diese unerwünschte Wirkung begrenzen zu lassen. Eventuell muss ein zentraler Venenkatheter eingesetzt werden.

Überdosierung

Fälle von unbeabsichtigter Überdosierung beim Menschen sind berichtet worden; diese äussern sich in einer – gelegentlich febrilen – medullären Aplasie mit infektiöser Komplikation und eventuell paralytischem Ileus. Die infektiösen Komplikationen können mit Breitspektrum-Antibiotika und der paralytische Ileus durch Absaugung mittels Nasen-Magen-Sonde behandelt werden.
Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Massnahmen angezeigt. Dazu gehören:
fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten;
tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können;
Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus;
Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Vinorelbin Sandoz ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.
Ziel seiner Aktivität auf molekularer Ebene ist das dynamische Gleichgewicht zwischen Tubulin und Mikrotubuli. Vinorelbin Sandoz verhindert die Polymerisierung von Tubulin in der Mitose. Seine spiralisierende Wirkung auf Tubulin ist weniger ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin Sandoz blockiert die Zellteilung von der G2- bis zur M-Phase. Dies führt in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose zum Zelltod.

Klinische Wirksamkeit
Die empfohlene Dosierung nach oraler Verabreichung wurde in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie in der beantragten Dosierung untersucht. Es wurden 115 Patienten ohne vorgängige Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingeschlossen. 77 Patienten erhielten Vinorelbin oral 60 mg/m² pro Woche während der ersten 3 Anwendungen und anschliessend 80 mg/m² pro Woche. 38 Patienten wurden mit Vinorelbin i.v. 30 mg/m² pro Woche behandelt. Gemäss unabhängigem Review war die Ansprechrate in der ersten Gruppe 12% (95% Konfidenzintervall 5%–19%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 3,3 bzw. 9,4 Monate. Die Ansprechrate für die Patienten, die Vinorelbin i.v. erhielten, war 11% (95% Konfidenzintervall 1%–20%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 2,1 bzw. 7,9 Monate.
In einer nicht komparativen Studie wurde bei first-line Therapie die Kombination Vinorelbin mit Cisplatin an 56 Patienten getestet mit zunächst einer i.v. Gabe von Vinorelbin 25 mg/m² und Cisplatin 100 mg/m² am Tag 1 und anschliessend mit oraler Applikation von Vinorelbin 60 mg/m² an den Tagen 8, 15 und 22. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Gemäss unabhängigem Review betrug die Ansprechrate 30,4% (95% CI: 18–42%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 5,5 Monaten und das mediane Überleben bei 8,9 Monaten.

Pharmakokinetik

Der Serumspiegel steigt proportional bis zu einer Dosis von 45 mg/m² nach intravenöser Verabreichung und bis zu einer Dosis von 100 mg/m² nach oraler Gabe an.

Absorption
Vinorelbin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. T max liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (C max ) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² ungefähr 130 ng/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 43 ± 14% und wird von einer gleichzeitigen Nahrungseinnahme nicht beeinflusst.

Distribution
Der Wirkstoff wird im Organismus breit verteilt; das Verteilungsvolumen beträgt über 21,2 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (13,5%); dagegen wird Vinorelbin in hohem Grade an Thrombozyten gebunden (78%).
Im Lungengewebe erreichen die Konzentrationen 300fach höhere Werte als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Metabolismus
Vinorelbin wird in der Leber in geringem Ausmass über CYP3A4 metabolisiert. Von den gebildeten Metaboliten ist nur der Hauptmetabolit 4-O-Deacetylvinorelbin aktiv. Es wurden keine Glucuron- oder Schwefelsäurekonjugate festgestellt.

Elimination
Die Blutkonzentrationen von Vinorelbin nehmen nach intravenöser Gabe triexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 38 Stunden. Die Gesamtclearance von Vinorelbin ist hoch (0,72 l/h/kg) und entspricht der Leberdurchblutung. Vinorelbin wird vorwiegend biliär eliminiert, hauptsächlich in unveränderter Form und in geringem Masse als Metaboliten. Die renale Elimination ist gering (<20% der Dosis) und erfolgt im Wesentlichen in Form von unverändertem Vinorelbin.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Renale Insuffizienz
Die Auswirkung einer renalen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde nicht untersucht.

Hepatische Insuffizienz
Untersuchungen an Patienten mit Lebermetastasen bei intravenöser Verabreichung ergaben, dass eine Reduktion der Clearance von Vinorelbin erst bei sehr ausgeprägter Metastasierung der Leber gefunden wird (75%). Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts war die durchschnittliche Gesamtclearance etwa gleich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten wird dennoch vorgeschlagen, die Dosis um 1/3 zu reduzieren und die hämatologischen Parameter eng zu überwachen.
Untersuchungen mit intravenösem und oralem Vinorelbin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Child Pugh A-C liegen nicht vor.

Geriatrie
Es liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei älteren Patienten vor.

Pädiatrie
Es liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei pädiatrischen Patienten vor.

Präklinische Daten

Vinorelbin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien und Polyploidien), und es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.
In intravenösen Karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden Dosen bis 0,8 mg/kg Vinorelbin alle 2 Wochen während 78– 104 Wochen verabreicht. Die höhere Inzidenz von Adenomen der Leber und der Harder’schen Drüse bei Mäusen und von Leukämien bei Ratten können als nicht substanzbedingt gewertet werden.
Intravenöse Reprotoxstudien an Ratten wiesen nicht auf eigentliche Teratogenität, auf peri/postnatale Toxizität oder auf Fertilitätsverminderung hin, währenddem beim Kaninchen bei Maternaltoxizität auch Missbildungen auftraten.
Die Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Vinorelbin an Ratten war geprägt durch Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Eine Folge davon waren Hämorrhagien und Infektionen. Erhöhte Leberenzyme korrelierten mit hepatozellulärer Nekrose und Entzündungen. Es wurden auch gastrointestinale Läsionen beobachtet, wobei nicht alle morphologischen Veränderungen Reversibilität zeigten. Der NOEL betrug in der subakuten oralen Studie 7,5 mg/kg und in der subchronischen Ratten-Studie 3 mg/ kg. Vergleichbare Symptome wurden auch beim Hund beobachtet, mit einem NOEL von 0,25 mg/kg.
Mit anderen Vinca-Alcaloiden wurden Repolarisierungsstörungen am Herzen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Vinorelbin Sandoz darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt (Gefahr der Ausfällung) und nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Vinorelbin Sandoz ist im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.
Vinorelbin Sandoz enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Stechampullen ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen. Aseptische Handhabung vorausgesetzt, kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
Die verdünnte Injektions-/Infusionslösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist 48 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und im Kühlschrank (2–8 °C) vor Licht geschützt bei einer Konzentration von 0,43–2,68 mg/ml in Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; aseptische Handhabung vorausgesetzt, kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung
Die Verabreichung muss unbedingt intravenös mittels eines Infusionsschlauchs erfolgen.
Vinorelbin Sandoz kann als langsame Bolusinjektion (5 bis 10 Min.) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% oder als Kurzinfusion (20 bis 30 Min.) in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% verabreicht werden. Nach der Verabreichung sollte stets eine gründliche Spülung der Vene mit dem Lösungsmittel (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15 bis 30 Min.) vorgenommen werden.
Die einwandfreie Einführung der Injektionsnadel in die Vene ist von ausserordentlicher Wichtigkeit.
Falls Vinorelbin Sandoz während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe infiltriert, kann es zu schweren lokalen Reizungen oder nekrotisierenden Veränderungen kommen. Die Verabreichung muss in diesem Falle unterbrochen, soviel Wirkstofflösung wie möglich aus dem betroffenen Bezirk abgesaugt und Hyaluronidase infiltriert werden, bevor die restliche Vinorelbin Sandoz-Dosis in eine andere Vene verabreicht wird. In klinischen Studien musste bei ca. 75% der Patienten ein Zentralvenenkatheter gelegt werden.
Vinorelbin Sandoz ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus PVC oder Infusionsflaschen aus neutralem, farblosem Glas. Vinorelbin Sandoz zeigt eine mehr oder weniger ausgeprägte gelbliche Färbung, die keinen Einfluss auf die Qualität des Präparats hat.

Hinweise betreffend Zytostatika
Bei der Handhabung von Vinorelbin Sandoz, der Zubereitung von Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu beachten.
Die Vorbereitung und Verabreichung der Vinorelbin Sandoz-Lösung sollen durch qualifiziertes Personal erfolgen. Schwangere Frauen sollen mit dem Präparat nicht in Berührung kommen.
Die Vorbereitung der Vinorelbin Sandoz-Lösung soll mit Schutzbrille, Einweghandschuhen, Schutzmaske und Einwegschürze an einem dafür vorgesehenen Arbeitsplatz im Laminar Flow erfolgen.
Die Vinorelbin Sandoz-Lösung hat bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Bei jedem Kontakt ist die kontaminierte Stelle mit viel Wasser oder mit physiologischer Natriumchloridlösung zu waschen.

Zulassungsnummer

58446 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2008.