Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Galvumet
Generell
Galvumet ist kein Ersatz für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten. Galvumet sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.
Hypoglykämien
Patienten, die Galvumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.
Vildagliptin
Leberfunktionsstörung
Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
Galvumet ist daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Überwachung der Leberenzyme
Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Galvumet vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Galvumet während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3x ULN wird empfohlen, Galvumet abzusetzen.
Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln, sollten die Therapie mit Galvumet abbrechen.
Nach einem Abbruch der Behandlung mit Galvumet und der Normalisierung der Leberfunktionstests sollte eine Behandlung mit Galvumet nicht mehr begonnen werden.
Pankreatitis
Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.
Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel abgesetzt werden.
Herzinsuffizienz
Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Hauterkrankungen
In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Galvumet wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
Die Ärzte sollten Galvumet mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
·Weibliches Geschlecht
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
Metformin
Herzinsuffizienz
Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Galvumet in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Im Falle einer Dehydrierung (z.B. durch schwere Diarrhöe oder Erbrechen, Fieber oder reduzierte Flüssigkeitseinnahme) sollte der Patient die Einnahme von Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) einstellen und unverzüglich ärztliche Hilfe aufsuchen.
Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. «Überdosierung»).
Nierenfunktion (s. «Kontraindikationen»)
Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. «Kontraindikationen»).
Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion oder Metformin-Exposition beeinflussen können
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen, zu signifikanten hämodynamischen Veränderungen führen oder den Nierentransport hemmen und die systemische Metformin-Exposition erhöhen können, sollte mit Vorsicht erfolgen.
Iodhaltige Kontrastmittel
Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sollen vor oder zum Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen stabiler Werte wiederverwendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Alkoholeinnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) gewarnt werden.
Alkoholvergiftungen sind mit einem erhöhtem Laktatazidose Risiko verbunden, insbesondere bei vorherigem Fasten, Vorliegen einer Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.
Vitamin B12-Spiegel
Metformin kann den Vitamin B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformindosis und Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die Vitamin B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren. Ein erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel ist sehr selten mit einer Anämie gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Ergänzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Galvumet angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.
Chirurgische Eingriffe
Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
Wechsel des klinischen Status bei Patienten mit vorher kontrolliertem Typ 2 Diabetes
Patienten mit Diabetes Typ 2, die vorher unter Galvumet gut kontrolliert waren, dann jedoch Abweichungen in den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (besonders eine unbestimmte oder nicht klar definierte Erkrankung) entwickeln, sollten sofort auf Keto- und/oder Laktazidose untersucht werden. Wenn eine Azidose auftritt, muss Galvumet sofort abgesetzt und die notwendigen Massnahmen müssen ergriffen werden.
Hypoglykämie
Üblicherweise tritt bei alleiniger Gabe von Galvumet keine Hypoglykämie auf; eine solche kann jedoch auftreten, wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Aktivität kalorienmässig nicht kompensiert wird oder auch bei Alkoholkonsum. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und solche mit adrenaler oder pituitärer Insuffizienz oder mit einer Alkoholintoxikation sind gegenüber hypoglykämischen Störungen anfällig. Eine Hypoglykämie kann im Alter und bei Patienten, die β-Blocker einnehmen, schwierig zu erkennen sein.
Sulfonylharnstoffe verursachen bekanntermassen Hypoglykämie. Patienten, die Galvumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, können dem Risiko einer Hypoglykämie ausgesetzt sein. Deshalb kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie bei Kombination mit Galvumet zu reduzieren.
Verlust der Blutzuckerkontrolle
Wenn ein Patient unter einer antidiabetischen Therapie, Stress ausgesetzt wird, wie Fieber, Trauma, Infektion, chirurgischer Eingriff usw., kann ein temporärer Verlust der Blutzuckerkontrolle eintreten. In solchen Situationen kann es nötig werden, die Verabreichung von Galvumet auszusetzen und temporär Insulin anzuwenden. Galvumet kann dann nach durchstandener akuter Episode wieder eingesetzt werden.