Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG04
Pharmakotherapeutische Gruppe: NNRTI (Nichtnukleosidischer Inhibitor der Reversen Transkriptase).
Wirkungsmechanismus
Etravirin ist ein NNRTI des Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Es bindet direkt an die reverse Transkriptase (RT) und blockiert die Aktivität der RNA-abhängigen und DNA-abhängigen DNA-Polymerase, indem es eine Inhibition der katalytisch aktiven Bindungsstelle des Enzyms verursacht. Etravirin hemmt nicht die humanen DNA-Polymerasen α, β und γ.
Antivirale Aktivität in vitro
Etravirin zeigt Aktivität gegen Laborstämme und klinische Isolate vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zelllinien, humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und humanen Monozyten/Makrophagen mit EC50-Werten zwischen 0,9 und 5,5 nM (d.h. 0,4–2,4 ng/ml).
Etravirin besitzt in vitro antivirale Aktivität gegen ein breites Panel primärer Isolate der HIV-1 Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, E, F, G) und Gruppe O mit EC50-Werten von 0,7–21,7 nM. Diese EC50-Werte liegen deutlich unter dem Konzentrationsbereich für eine 50%ige zelluläre Toxizität (15 bis >100 µM).
Der EC50-Wert von Etravirin für HIV-1 steigt in Gegenwart von Humanserum um den Faktor (Medianwert) 5,8.
Es war kein Antagonismus zwischen Etravirin und einem der untersuchten antiretroviralen Arzneimittel nachweisbar. Etravirin zeigt eine additive antivirale Aktivität bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Tipranavir und Saquinavir, den N(t)RTI Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir und Tenofovir, den NNRTI Efavirenz, Delavirdin und Nevirapin, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid, sowie dem Integrase-Strang-Transferhemmer Raltegravir und dem CCR5-Antagonisten Maraviroc. Etravirin weist in Kombination mit den NRTI Emtricitabin, Lamivudin und Zidovudin eine additive bis synergistische antivirale Aktivität auf.
Resistenz
In einem Panel von 65 HIV-1-Stämmen mit einer einzelnen Aminosäuresubstitution an den RT-Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, darunter die am häufigsten gefundenen Mutationen K103N und Y181C, wies Etravirin eine starke antivirale Aktivität gegen 56 dieser Stämme auf. Die Aminosäuresubstitutionen, die in der Zellkultur die höchste Resistenz gegenüber Etravirin zur Folge hatten, waren Y181I (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 13) und Y181V (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 17). Die antivirale Aktivität von Etravirin in der Zellkultur gegen 24 HIV-1-Stämme mit multiplen Aminosäuresubstitutionen, die mit Resistenz gegenüber N(t)RTI und/oder PI assoziiert sind, ist mit derjenigen gegen HIV-1-Wildtyp vergleichbar.
Die in vitro-Selektion von Etravirin-resistenten Stämmen, die von HIV-1-Wildtypen unterschiedlichen Ursprungs und Subtypen sowie NNRTI-resistentem HIV-1 abstammten, erfolgte bei hohem und niedrigem Virusinoculum. Bei hohem Virusinoculum wurde die Entstehung resistenter Stämme aus dem HIV-1-Wildtyp bei Konzentrationen von 40 nM oder 200 nM verzögert oder verhindert. Das gleiche war bei resistenten Stämmen zu beobachten, welche die mit NNRTI-Resistenz assoziierten Einzelmutationen K103N und Y181C aufwiesen. Unabhängig vom Untersuchungsdesign und dem ursprünglichen HIV-1-Stamm waren für die Entwicklung einer Resistenz gegen Etravirin typischerweise mehrere Mutationen der RT erforderlich, von denen die folgenden am häufigsten nachweisbar waren: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C und M230I.
In den Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 waren bei Patienten mit virologischem Versagen gegenüber dem Intelence-haltigen Regime am häufigsten die Mutationen V179F, V179I und Y181C nachweisbar. Diese entwickelten sich gewöhnlich vor dem Hintergrund zahlreicher anderer mit NNRTI-Resistenz assoziierter Mutationen (RAM). In sämtlichen Studien mit Intelence an HIV-1-infizierten Patienten traten die folgenden Mutationen am häufigsten auf: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C und H221Y.
Kreuzresistenz
In vitro war bei 3 der 65 HIV-1-Stämme mit zielgerichteten Mutationen, die eine mit NNRTI-Resistenz assoziierte Mutation enthielten, eine begrenzte Kreuzresistenz zwischen Etravirin und Efavirenz zu beobachten. Bei den anderen Stämmen waren die mit einer herabgesetzten Empfindlichkeit gegenüber Etravirin und Efavirenz assoziierten Aminosäurepositionen unterschiedlich. Der EC50-Wert von Etravirin liegt bei <10 nM gegen 83% von 6171 klinischen Isolaten mit Resistenz gegen Delavirdin, Efavirenz und/oder Nevirapin. Die Behandlung von Patienten mit Delavirdin, Efavirenz oder Nevirapin nach virologischem Versagen eines Etravirin-haltigen Regimes wird nicht empfohlen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Vorbehandelte Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Intelence basiert auf den Analysen von 48-Wochen-Daten der beiden derzeit laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2. Diese Studien wiesen ein identisches Design auf und die Wirksamkeit von Intelence fiel in beiden Studien ähnlich aus. Bei den unten aufgeführten Ergebnissen handelt es sich um gepoolte Daten aus diesen beiden Untersuchungen.
Es wurden vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten mit >5000 HIV-1-RNA Kopien/ml im Plasma und mindestens einer mit NNRTI-Resistenz assoziierten Mutation beim Screening oder gemäss vorheriger Genotypisierung (sog. archivierte Resistenz) aufgenommen. Bei diesen Patienten lagen darüber hinaus beim Screening mindestens drei der folgenden primären PI-Mutationen vor: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S oder L90M und sie wurden seit mindestens acht Wochen mit einem unveränderten antiretroviralen Regime behandelt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem «intended use» von Enfuvirtid (ENF) im Rahmen des Hintergrundregimes (background regimen – BR), der Vorbehandlung mit Darunavir/Ritonavir und der Viruslast beim Screening. Diese Analyse schloss 612 Patienten in DUET-1 und 591 Patienten in DUET-2 ein, die 48 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Studienteilnahme vorzeitig abgebrochen hatten.
Nach 48 Wochen erfolgte eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate (response rate) von Patienten, die Intelence (200 mg 2× täglich) zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten, gegenüber Patienten, die Placebo zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten. Das Hintergrundregime bestand aus Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich und mindestens zwei anderen vom Prüfarzt ausgewählten antiretroviralen Wirkstoffen (N[t]RTI mit oder ohne ENF). 45,6% der Patienten im Intelence-Arm und 46,9% der Patienten im Placebo-Arm erhielten ENF im Rahmen der antiretroviralen Hintergrundtherapie. 25,5% der Patienten im Intelence-Arm erhielten erstmals ENF (de novo) im Vergleich zu 26,5% der Patienten im Placebo-Arm. 20,0% der Patienten im Intelence-Arm erhielten zum wiederholten Mal, d.h. nicht de novo, ENF gegenüber 20,4% der Patienten im Placebo-Arm. Das virologische Ansprechen war durch das Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA Kopien/ml) definiert.
Die folgende Tabelle (Tabelle 4) zeigt die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 bei Patienten im Intelence-Arm und im Placebo-Arm der gepoolten DUET-1- und DUET-2-Studien.
Tabelle 4

BR = background regimen, KI = Konfidenzintervall, ENF = Enfuviritid, TLOV = Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit.
1 Mio = 106.
¹ Imputation nach dem TLOVR-Algorithmus.
² Non-Completer (NC) wird als Versager (failure) (F) gewertet (NC = F): Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Änderung = 0 zu allen Zeitpunkten nach dem Abbruch definiert.
³ Die Behandlungsunterschiede basieren auf den Mittelwerten der kleinsten Quadrate eines ANCOVA-Modells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren. p-Wert <0,0001 für die mittlere Abnahme der HIV-1-RNA; p-Wert = 0,0006 für die mittlere Änderung der CD4-Zellzahl.
* Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied in den Ansprechraten; p-Wert <0,0001 eines logistischen Regressionsmodells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren.
** Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied in den Ansprechraten; p-Wert = 0,0408.
Da ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Behandlung und ENF bestand, erfolgte die primäre Analyse für zwei ENF-Strata (Patienten mit wiederholter (nicht de novo) oder ohne ENF-Therapie gegenüber Patienten mit de novo ENF-Therapie). Die 48-Wochen-Daten aus der gepoolten Analyse von DUET-1 und DUET-2 zeigten, dass der Intelence-Arm dem Placebo-Arm überlegen war, unabhängig von wiederholter oder de novo ENF-Therapie. In der Patientenpopulation, die ENF entweder wieder verwendeten oder nicht verwendeten betrug, der Anteil von Patienten mit <50 HIV-1-RNA Kopien/ml im Intelence-Arm 57,0% und 33,0% im Placebo-Arm (eine Differenz von 24,0%, p <0,0001). In der Patientengruppe, die ENF de novo erhielt, erreichten 71,2% der Patienten im Intelence-Arm <50 HIV-1-RNA Kopien/ml im Vergleich zu 58,5% der Patienten im Placebo-Arm (ein Unterschied von 12,7%, p= 0,0199).
In Woche 48 erreichten im Intelence-Arm signifikant weniger Patienten (35 Patienten, 5,8%) einen klinischen Endpunkt (AIDS-bedingte Krankheit oder Tod) als im Placebo-Arm (59 Patienten, 9,8%) (p= 0,0408).
Von den Patienten berichtete Ergebnisse
In den gepoolten DUET-Studien zeigten die Patienten im Intelence-Arm nach 48 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Anfangswert auf der Subskala «Körperliches Wohlbefinden» des vom Patienten auszufüllenden FAHI-Fragebogens (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection). Diese Verbesserung fiel bei Patienten im Intelence-Arm signifikant stärker aus als bei Patienten im Placebo-Arm. In der Subskala «Funktionelles und Allgemeines Wohlbefinden» wurden keine statistischen Unterschiede gefunden.
Anfangs-Genotyp/Phänotyp und virologische Ergebnis-Analyse
In DUET-1 und DUET-2 war das Vorliegen von mindestens drei der Mutationen V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A und G190S (Intelence-RAM, RAM = Resistenz-assoziierte Mutationen) zu Beginn mit einem verringerten virologischen Ansprechen auf Intelence verbunden (siehe folgende Tabelle, Tabelle 5). Diese Einzelmutationen traten vor dem Hintergrund anderer NNRTI-RAM auf. V179F lag nie ohne Y181C vor.
Tabelle 5
Anteil der Patienten mit <50 HIV-1-RNA Kopien/ml in Woche 48 nach Anzahl der mit Intelence-Resistenz assoziierten Mutationen (RAM) zu Beginn in der Population (Nicht-VF ausgeschlossen, VF = virologisches Versagen) der gepoolten DUET-Studien

n= Anzahl an Patienten mit Beobachtungen.
N= Gesamtzahl der Patienten.
Die analysierte Population bestand aus allen Patienten ohne diejenigen, die ihre Teilnahme aus anderen Gründen als virologisches Versagen abbrachen (Nicht-VF ausgeschlossen).
Die NNRTI-Mutation mit der höchsten Prävalenz in DUET-1 und DUET-2 zu Beginn, K103N, wurde nicht als Mutation identifiziert, die mit Resistenz gegenüber Intelence assoziiert ist. Das Vorliegen dieser Mutation hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen im Intelence-Arm.
Der Etravirin-Phänotyp zu Beginn (Verschiebung der Empfindlichkeit gegenüber der Referenz) erwies sich als prädiktiver Faktor für das virologische Ergebnis. Die nach Anfangs-Etravirin-Phänotyp beurteilten Ansprechraten sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Diese Anfangs-Phänotyp-Gruppen basieren auf den ausgewählten Patientenpopulationen in DUET-1 und DUET-2 und sollen nicht definitive klinische Empfindlichkeitsgrenzwerte für Intelence darstellen. Die Angabe der Daten erfolgt, um den klinisch tätigen Ärzten Informationen zur Wahrscheinlichkeit des virologischen Erfolgs auf Grundlage der Empfindlichkeit gegenüber Etravirin vor Behandlungsbeginn bei vorbehandelten Patienten zu geben.
Tabelle 6
Ansprechen auf Intelence nach Anfangs-Etravirin-Phänotyp: Population (Nicht-VF ausgeschlossen) der gepoolten DUET-Studien – Patienten mit wiederholter (d.h. nicht de novo) oder ohne ENF-Anwendung

n= Anzahl der Patienten mit Beobachtungen.
N= Gesamtzahl der Patienten.
Die analysierte Population bestand aus allen Patienten ohne diejenigen, die ihre Teilnahme aus anderen Gründen als virologisches Versagen abbrachen (Nicht-VF ausgeschlossen).
Studie TMC125-C227
TMC125-C227 war eine exploratorische, randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene Phase-2b-Studie. In der TMC125-C227 Studie wurde Intelence (n= 59) mit zwei vom Studienarzt gewählten NRTIs (d.h. ohne einen Ritonavir geboosteten PI) eingesetzt und mit einer vom Studienarzt gewählten Kombination eines PIs und 2 NRTIs (N= 57) verglichen. Die Studienpopulation schloss PI-naive, NNRTI-erfahrene Patienten mit Evidenz einer NNRTI-Resistenz ein. Resistenztests zu Beginn zeigten bei der Mehrheit der Studienteilnehmer einen erheblichen Grad an NNRTI-Resistenz zusammen mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber NRTIs.
In Woche 12 war das virologische Ansprechen grösser im PI-Kontrollarm (–2,2 log10 Kopien/ml ab Basislinie; n= 53) als im Intelence-Arm (–1,4 log10 Kopien/ml ab Basislinie; n= 40). Dieser Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch signifikant. Das virologische Ansprechen bei den mit TMC125 behandelten Studienteilnehmern wurde zu einem grossen Teil durch die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber TMC125 und den NRTIs in der Hintergrundtherapie beeinflusst.
Diese Studienresultate bedeuten, dass Intelence nicht alleine mit N(t)RTIs kombiniert werden darf, wenn es zuvor zu einem virologischen Versagen unter NNRTIs oder N(t)RTIs gekommen ist.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Vorbehandelte pädiatrische Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)
PIANO ist eine einarmige, Phase-II-Studie, welche Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Intelence bei 101 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg evaluierte. In die Studie wurden Patienten mit einem stabilen, aber virologisch versagenden antiretroviralen Behandlungsschema mit einer bestätigten Viruslast im Plasma von ≥500 HIV-1-RNA-Kopien/ml aufgenommen. Beim Screening war die Sensitivität des Virus gegenüber Intelence erforderlich.
Der mediane Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 3,9 log10 Kopien/ml und der mediane Grundwert der CD4 Zellzahl betrug 385×106 Zellen/l.
Eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate erfolgte bei den pädiatrischen Patienten, welche Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten (s. «Dosierung/Anwendung» für gewichtsabhängige Dosierungsempfehlungen). Das virologische Ansprechen war als Erreichen einer bestätigten Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) definiert.
In Woche 48 wiesen 53,5% aller pädiatrischen Patienten eine bestätigte Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf. Der Anteil der pädiatrischen Patienten mit <400 HIV-1-RNA-Kopien/ml lag bei 63,4%. Die mittlere Veränderung der HIV-1-RNA im Plasma gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 48 war –1,53 log10 Kopien/ml und der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert lag bei 156× 106 Zellen/l.