Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin wurden bei gesunden Erwachsenen sowie bei vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen HIV-1-Patienten beurteilt. Die Exposition gegenüber Etravirin fiel bei HIV-1-Patienten niedriger (35–50%) aus als bei Gesunden.

* Alle in die klinischen Studien der Phase III aufgenommenen HIV-1-infizierten Probanden erhielten Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Teil ihres Hintergrundregimes. Deshalb wiederspiegeln die in der Tabelle dargestellten Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter die Reduktionen der pharmakokinetischen Parameter von Etravirin aufgrund der gleichzeitigen Gabe von Intelence und Darunavir/Ritonavir.
Zu beachten: Die bezüglich Proteinbindung bereinigte, mediane EC50 für mit HIV-1/IIIB infizierten MT4 Zellen beträgt in vitro 4 ng/ml.
Absorption
Es steht keine intravenöse Formulierung von Etravirin zur Verfügung; infolgedessen ist die absolute Bioverfügbarkeit von Intelence unbekannt. Nach oraler Einnahme mit Nahrungsmitteln wird die maximale Plasmakonzentration von Etravirin im Allgemeinen innerhalb von vier Stunden erreicht. Bei Gesunden wird die Absorption von Etravirin durch die gleichzeitige orale Einnahme von Ranitidin oder Omeprazol, also Wirkstoffe, die bekanntermassen den pH-Wert im Magen anheben, nicht beeinflusst.
Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption
Die Exposition gegenüber Etravirin fällt nach Einnahme einer normokalorischen Standardmahlzeit (561 kcal) oder einer hochkalorischen fettreichen Mahlzeit (1160 kcal) ähnlich aus. Gegenüber der Einnahme nach einer normokalorischen Standardmahlzeit nahm die Exposition ab, wenn Etravirin vor einer normokalorischen Standardmahlzeit (17%), nach einem Croissant (20%) oder nüchtern (51%) eingenommen wurde. Aus diesem Grund sollte Intelence stets nach dem Essen eingenommen werden, um eine optimale Exposition zu erreichen.
Distribution
Etravirin liegt in vitro zu etwa 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (99,6%) und α1-saures-Glykoprotein (97,66%–99,02%) gebunden vor. Die Distribution von Etravirin in andere Kompartimente als das Plasma (z.B. Liquor, Genitalsekrete) ist beim Menschen nicht geprüft worden.
Metabolismus
In vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) zeigen, dass Etravirin überwiegend oxidativ durch das hepatische Cytochrom P450-System (CYP3A) und, in geringerem Masse, die CYP2C-Familie metabolisiert und anschliessend glukuronidiert wird.
Elimination
Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten 14C-Etravirin-Dosis liessen sich 93,7% der verabreichten 14C-Etravirin-Dosis in den Fäzes und 1,2% im Urin wiederfinden. Unverändertes Etravirin machte etwa 81,2% bis 86,4% der verabreichten Dosis in den Fäzes aus. Unverändertes Etravirin war im Urin nicht nachweisbar. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Etravirin betrug etwa 30–40 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Etravirin wird primär durch die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Mehrfachdosis-Studie, in der acht Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class A) mit acht vergleichbaren Kontrollen und acht Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class B) mit acht vergleichbaren Kontrollen verglichen wurden, war die pharmakokinetische Disposition von Etravirin bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung nicht verändert. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Intelence wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Class C) nicht geprüft und wird daher nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Etravirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht geprüft. Die Ergebnisse einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem 14C-Etravirin zeigten, dass <1,2% der verabreichten Etravirin-Dosis im Urin ausgeschieden werden. Es wurde kein unverändertes Arzneimittel im Urin nachgewiesen; infolgedessen ist davon auszugehen, dass eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Etravirin nur minimal beeinflusst. Da Etravirin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass es in bedeutsamem Masse durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Blut entfernt wird (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Ältere Patienten, Geschlecht, Ethnische Zugehörigkeit
Populationspharmakokinetische Analysen an HIV-infizierten Patienten zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen erkennbaren Einfluss auf die Exposition gegenüber Etravirin hatten. In die klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl an weiblichen und/oder älteren Patienten eingeschlossen.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)
Die Pharmakokinetik von Etravirin in 101 vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 16 kg zeigte, dass die angewendeten gewichtsabhängigen Dosierungen in einer Etravirin-Exposition resultierte, welche mit einer Erwachsenendosierung von Intelence von 200 mg zweimal täglich vergleichbar ist (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik») wenn sie in einer Dosierung, welche 5,2 mg/kg zweimal täglich entspricht angewendet wurde. Die populationspharmakokinetischen Schätzungen für Etravirin AUC12h und C0h sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Kinder (im Alter von weniger als 6 Jahren)
Die Pharmakokinetik von Etravirin bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren wird zurzeit untersucht. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren vor (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Hepatitis B und/oder Hepatitis C-Koinfektion
Populationspharmakokinetische Analysen der DUET-1- und DUET-2-Studien zeigten eine verringerte Clearance von Intelence bei HIV-1-infizierten Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder C-Infektion. Entsprechend dem Sicherheitsprofil (s. «Unerwünschte Wirkungen») ist bei mit Hepatitis B und/oder C-koinfizierten Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangerschaft und Postpartum
Die Gesamt-Etravirinexposition nach der Einnahme von 200 mg Intelence b.i.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft allgemein höher als postpartal (6 bis 12 Wochen nach der Entbindung) (siehe Tabelle unten). Bezüglich der Exposition gegenüber ungebundenem Etravirin waren die Unterschiede schwächer ausgeprägt.
Bei Frauen, die 200 mg Intelence b.i.d. erhielten, wurden während der Schwangerschaft höhere Mittelwerte in Bezug auf Cmax, AUC12h und Cmin als postpartal festgestellt. Im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Mittelwerte dieser Parameter vergleichbar.

a n=9 für AUC12h
Jede Patientin diente als Kontrolle für sich selbst, und im intraindividuellen Vergleich waren die Cmin-, Cmax- und AUC12h-Werte für Gesamt-Etravirin im 2. Schwangerschaftstrimenon 1,2-, 1,4- bzw. 1,4-Mal höher als postpartal und im 3. Schwangerschaftstrimenon 1,1-, 1,4- bzw. 1,2-Mal höher als postpartal. Die postpartal gemessene Etravirin-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.