Zusammensetzung

Wirkstoffe
Topiramat.
Hilfsstoffe
Excipiens pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsie
Topiramat Spirig HC ist indiziert
·als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;
·zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;
·als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;
·als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
Migräne
Topiramat Spirig HC ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahren. Der Nutzen von Topiramat bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Bemerkungen
Für eine optimale Kontrolle der Anfälle wird für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
Dosisanpassung/Titration
1. Epilepsie – Zusatztherapie
Erwachsene
Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
2. Epilepsie – Monotherapie
Allgemein
Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit Topiramat Spirig HC umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden. Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn enzyminduzierende Präparate weggelassen werden, steigen die Topiramat-Blutspiegel an. Eine Dosisreduktion von Topiramat Spirig HC kann, soweit klinisch indiziert, nötig sein.
Erwachsene
Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
3. Migräne
Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.
Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topiramat Spirig HC mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Wie bei allen Patienten sollte sich der Titrationsplan auch bei diesen Patienten nach den klinischen Ergebnissen (d.h. Anfallsfrequenz, Vermeiden von unerwünschten Wirkungen) richten, wobei berücksichtigt werden muss, dass Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz bei jeder Dosis länger brauchen, um den Steady-State zu erreichen.
Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topiramat Spirig HC, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Da Topiramat Spirig HC bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topiramat Spirig HC in der Grössenordnung von ungefähr einer halben Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren. (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
1. Epilepsie – Zusatztherapie
Kinder ab 2 Jahren
Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.
2. Epilepsie – Monotherapie
Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.
Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.
Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
Art der Anwendung
Topiramat Spirig HC ist in Form von Filmtabletten verfügbar.
Die Filmtabletten sollen nicht geteilt werden.
Für Patienten, denen das Schlucken Probleme bereitet (z.B. Kleinkinder und ältere Patienten) stehen beim Präparat Topamax®, Kapseln à 15 mg zur Verfügung. Diese können geöffnet und deren Inhalt kann vorsichtig auf eine kleine Menge (Inhalt eines Teelöffels) Nahrung von weicher Konsistenz gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt werden.
Eine einmal bereitete Mischung darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden.
Die Plasmakonzentrationen von Topiramat müssen nicht überwacht werden, um die Behandlung mit Topiramat Spirig HC zu optimieren.
Topiramat Spirig HC kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.
Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.
Nephrolithiasis
Bei manchen Patienten, vor allem bei solchen mit einer Prädisposition zu Nephrolithiasis, besteht ein erhöhtes Risiko der Entstehung von Nierensteinen und des Auftretens damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen.
Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Metabolische Azidose und ihre Folgen»). Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein. (siehe «Metabolische Azidose und ihre Folgen» und «Interaktionen - Andere Interaktionen»).
Metabolische Azidose und ihre Folgen
Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bikarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bikarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bikarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bikarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.
Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Eine chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Nephrolithiasis») und kann zu Osteomalazie oder Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
Eine chronische metabolische Azidose kann das Wachstum bei pädiatrischen Patienten verringern. Mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurde eine einjährige, offene Studie durchgeführt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Erwachsenen nicht systematisch untersucht worden.
Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat Spirig HC mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Acetazolamid und Sultiam kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher vermieden werden.
Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bikarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).
Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer persistierenden Azidose weitergeführt werden soll, ist eine alkalisierende Therapie in Betracht zu ziehen.
Hyperammonämie und Enzephalopathie
Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Topiramatbehandlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Über Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe «Interaktionen»).
Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie beinhalten häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsgrads und/oder kognitiver Funktion zusammen mit Lethargie. In den meisten Fällen klang die hyperammonämische Enzephalopathie nach Absetzen der Behandlung wieder ab. Bei Patienten, die im Zusammenhang mit der Topiramat-Monotherapie oder -Zusatztherapie unerklärliche Lethargie oder Veränderungen im mentalen Status entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammonium-Spiegel zu bestimmen.
Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom Syndrom
Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Zu den ophthalmologischen Befunden können einige oder alle der folgenden gehören: Myopie, Mydriasis, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung), choroidale Ablösungen, retinale Pigmentepithelablösungen, Makulastriae und erhöhter intraokulärer Druck. Das Syndrom kann assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topiramat-Therapie. Im Gegensatz zum primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topiramat assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den meisten Fällen ist bei raschem Behandlungsbeginn ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von Topiramat Spirig HC, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.
Gesichtsfeldausfälle
Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Hypohidrose/Anhidrose und Hyperthermie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Hypohidrose und Anhidrose berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind.
Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat mit Arzneimitteln kombiniert wird, welche die Regulation der Körpertemperatur über die Schweissbildung beeinflussen können, wie z.B. Carboanhydrase-Hemmer oder Anticholinergika.
Kalorische Ergänzung
Während der Therapie sollten Patienten auf Gewichtsverlust kontrolliert werden, und bei Patienten mit Gewichtsverlust diätetische Massnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme in Betracht gezogen werden.
Stimmungsstörungen/Depression
In Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz an Stimmungsstörungen und Depressionen unter Topiramat mit 11% (793/7161) höher als unter Placebo mit 6% (170/2661). Daher ist Vorsicht besonders bei Anwendung von Topiramat Spirig HC bei Patienten mit vorbestehender depressiver Verstimmung geboten.
Suizid/Suizidgedanken
Antiepileptika einschliesslich Topiramat Spirig HC, erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus 0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht bekannt.
In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topiramat behandelten Patienten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von 8’652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebobehandelten Patienten (8 von 4’045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.
Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Auftreten oder Verschlechterung einer Depression sowie ungewöhnliche Stimmungsschwankungen überwacht werden, und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten (und deren Betreuungspersonen) sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter
·Topiramat ist bei Frauen kontraindiziert, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden.
·Topiramat Spirig HC kann bei der Anwendung bei Schwangeren Schäden beim ungeborenen Kind verursachen.
·Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antiepileptika, einschliesslich Topiramat, besteht ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen und Frühgeburt.
·Topiramat Spirig HC sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie, Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Der Arzt muss vor der Verschreibung von Topiramat eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse vornehmen, mögliche Alternativbehandlungen in Erwägung ziehen und mit der Patientin besprechen.
·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von östrogenhaltigen oder rein gestagenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).
·Falls eine Frau während der Therapie mit Topiramat schwanger werden möchte, muss sie dies sofort ihrem Arzt mitteilen, um Behandlungsalternativen zu erheben und die Umstellung zu veranlassen. Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt abgesetzt werden.
Für weitere Details siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Topiramat wurden schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)) berichtet. Die meisten Fälle traten bei Patienten auf, die gleichzeitig andere Medikamente einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie mit SJS und TEN in Verbindung stehen. Es gab ausserdem mehrere Fälle bei Patienten unter Monotherapie. Es wird empfohlen, die Patienten über die Anzeichen schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren. Bei Verdacht auf SJS oder TEN sollte die Anwendung von Topiramat Spirig HC beendet werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
In-vivo-Daten
Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Dihydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin subkutan.
Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht bekannt.
Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Filmtablette oder als einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.
Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%). Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um 15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.
Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem um 18%. Die Cmax und AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.
Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cmax und AUC von Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.
Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.
Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat um 13% ab. Die klinische Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.
Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an 55 gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag im Gruppenvergleich statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) von EE und NET.
In einer weiteren Studie zu den Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum (1mg NET/35 µg EE/Tag) wurde bei 12 Patientinnen mit Epilepsie, die Topiramat in Dosen von 100, 200 und 400 mg alle 12 Stunden zusätzlich zu Valproinsäure erhielten, eine dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition um 18%, 21% bzw. 30% gegenüber einer Monotherapie mit Valproinsäure festgestellt. Die mittlere NET-Exposition (AUC) ging im Mittel um 15% zurück. Dieser beobachtete Rückgang der NET-Exposition nach Dosierung mit Topiramat (50-800 mg täglich) war bei der insgesamt geringen Anzahl untersuchter Patientinnen nicht signifikant. Auffallend waren grosse individuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter.
Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig Kontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten und häufigeren Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige oder rein gestagenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind dazu anzuhalten, jede Änderung ihrer Menstruationsblutung ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0-12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
Topiramat beeinflusste die tmax von Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-Therapie Topiramat neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.
Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
Wird Topiramat während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon während einer Therapie mit Topiramat neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Andere Interaktionen
Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren: Wird Topiramat Spirig HC gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko erhöhen. Während einer Behandlung mit Topiramat Spirig HC sollten also keine solchen Arzneimittel verordnet werden, da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer Bildung von Nierensteinen erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten während der Behandlung mit Topiramat Spirig HC auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da Antiepileptika im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.
Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) sowohl in Verbindung mit Hyperammonämie als auch in deren Abwesenheit berichtet. Dieses unerwünschte Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten.
Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollten die Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.
Vitamin-K-Antagonisten
Nach gleichzeitiger Gabe von Topiramat und Vitamin-K-Antagonisten wurden verminderte Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR)-Werte berichtet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat und Vitamin-K-Antagonisten muss die INR engmaschig überwacht werden.
Wirkung von Topiramat Spirig HC auf andere Arzneimittel
Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C19 zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.
Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Topiramat Spirig HC
Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, muss unter Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration nach den klinischen Wirkungen richten.
Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.
Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika

a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird
<->: Änderung der Plasmakonzentration unter 10%
NU: Nicht untersucht

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta. Im Nabelschnurblut und im mütterlichen Blut wurde über ähnliche Konzentrationen berichtet.
Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Topiramat bei Schwangeren vor.
Daten aus Schwangerschaftsregistern deuten darauf hin, dass Topiramat sowohl als Monotherapie als auch als Bestandteil eines Polytherapieregimes das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen erhöht. Das Risiko wurde bei allen Dosen beobachtet und als dosisabhängig beschrieben. Bei Frauen unter Behandlung mit Topiramat, die bereits ein Kind mit kongenitaler Fehlbildung zur Welt gebracht haben, scheint bei Exposition gegenüber Topiramat bei weiteren Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen zu bestehen.
Auch besteht ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen und Frühgeburt im Zusammenhang mit der Anwendung von Antiepileptika einschliesslich Topiramat.
Darüber hinaus deuten Daten aus anderen Studien darauf hin, dass mit der Anwendung von Antiepileptika in Kombinationstherapien, im Vergleich zur Monotherapie, ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen verbunden ist.
Im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika, zeigten die registrierten Daten für die Monotherapie mit Topiramat eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 Gramm). In einem Schwangerschaftsregister wurde bei einer in utero der Topiramat-Monotherapie ausgesetzten Gruppe von Säuglingen, über eine erhöhte Häufigkeit von für ihr Gestationsalter kleinen Kindern berichtet (SGA; Small for Gestational Age; definiert als Geburtsgewicht jenes unter der 10. Perzentile nach Berichtigung um das Gestationsalter und die Stratifizierung nach dem Geschlecht). SGA wurde bei allen Dosen beobachtet und ist dosisabhängig. Die Prävalenz von SGA ist bei Frauen, die während der Schwangerschaft höhere Topiramatdosen erhalten haben, erhöht. Darüber hinaus ist die Prävalenz von SGA bei Frauen, welche die Anwendung von Topiramat während der späteren Schwangerschaft fortgesetzt haben, höher als bei Frauen, welche die Anwendung vor dem dritten Trimenon beendeten. Die Langzeitauswirkungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und SGA konnte nicht belegt werden.
Aus diesen Gründen ist Topiramat Spirig HC während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen, eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sollte es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sind folgende Massnahmen zu beachten:
Indikation Epilepsie:
Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden, müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren Mütter mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen).
Die weitere Behandlung ist mit dem Neurologen abzusprechen.
Indikation Migräneprophylaxe:
Falls Topiramat zur Migräneprophylaxe verschrieben wurde, muss das Arzneimittel rasch, aber schrittweise unter Aufsicht eines Neurologen abgesetzt werden.
Alternative Behandlungen sind in diesem Fall zu berücksichtigen.
Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie Topiramat.
Stillzeit
Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topiramat in die menschliche Muttermilch übertritt. Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin. Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.
Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder vielmehr die Anwendung des Arzneimittels beendet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen des Arzneimittels für die Mutter abzuwägen ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topiramat Spirig HC auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise gefährlich werden, wenn Patienten ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassen 3182 Patienten (408 Kinder <16 Jahre und 2774 Erwachsene) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten (278 Kinder <16 Jahre und 2569 Erwachsene) aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (jene mit einer Inzidenz von >5% und mehr als die unter Placebo beobachteten, bei mindestens einer Indikation in kontrollierten doppelblinden Studien mit Topiramat) umfassen: erniedrigtes Gewicht (10,4%), Anorexie (6,7%), verminderter Appetit (6,1%), Bradyphrenie (6,0%), Depression (6,3%), Sprachstörung (5,0%), Schlaflosigkeit (6,2%), Koordinationsstörungen (3,5%), Aufmerksamkeitsstörungen (7,3%), Schwindelgefühl (15,0%), Dysarthrie (2,3%), Dysgeusie (6,0%), Hypoästhesie (5,1%), Lethargie (4,0%), eingeschränktes Erinnerungsvermögen (5,6%), Nystagmus (2,6%), Parästhesien (28,9%), Somnolenz (10,5%), Tremor (3,4%), Diplopie (2,9%), verschwommenes Sehen (3,9%), Diarrhö (9,2%), Übelkeit (11,3%), Ermüdung (Fatigue, 18,2%) und Reizbarkeit (6,0%).
Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angeordnet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Nasopharyngitis*.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie.
Nicht bekannt: Neutropenie*.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, allergische Dermatitis.
Nicht bekannt: allergisches Ödem*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erniedrigtes Gewicht (10,4%).
Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.
Gelegentlich: metabolische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, Polydipsie, verzögerte Entwicklung von Körpergewicht, Körpergrösse, Wachstumsrate und Knochendichte.
Selten: hyperchlorämische Azidose.
Nicht bekannt: Hyperammonämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), hyperammonämische Enzephalopathie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhtes Gewicht*.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Bradyphrenie, Schlaflosigkeit, Sprachstörung, Angst, Verwirrtheitszustand, Orientierungsstörung, Aggression, Stimmungsänderung, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmung, Wut, anormales Verhalten, Reizbarkeit, Lernschwäche.
Gelegentlich: Suizidgedanken, Suizidversuch, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen, Apathie, Mangel an Spontansprache, Schlafstörungen, Affektlabilität, verminderte Libido, Unruhe, Weinen, Dysphemie, euphorische Stimmung, Paranoia, Perseverierung, Panikattacken, Weinerlichkeit, Lesestörungen, Einschlafstörungen, flacher Affekt, anomales Denken, Libidoverlust, Teilnahmslosigkeit, Durchschlafstörungen, Ablenkbarkeit, vorzeitiges Erwachen, Panikreaktion, gehobene Stimmung, Anorgasmie, erniedrigtes Orgasmusempfinden.
Selten: Manie, Panikstörungen, Störung der sexuellen Erregung, Hypomanie.
Nicht bekannt: Gefühl der Verzweiflung*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Parästhesie (28,9%), Somnolenz 10,5%), Schwindelgefühl (15,0%).
Häufig: Aufmerksamkeitsstörung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Amnesie, kognitive Störungen, geistige Beeinträchtigung, eingeschränkte psychomotorische Fähigkeiten, Konvulsion, Koordinationsstörungen, Tremor, Lethargie, Hypästhesie, Nystagmus, Dysgeusie, Gleichgewichtsstörungen, Dysarthrie, Intentionstremor, Sedierung, Gangstörung.
Gelegentlich: getrübter Bewusstseinszustand, Grand-mal-Anfall, Gesichtsfeldausfälle, komplex-partielle Anfälle, Sprechstörungen, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope, Gefühlsstörungen, Sabbern, Hypersomnie, Aphasie, Wortwiederholungen, Hypokinese, Dyskinesie, orthostatischer Schwindel, schlechte Schlafqualität, Brennen, Sinnesempfindungsverlust, Parosmie, Kleinhirnsyndrom, Dysästhesie, Hypogeusia, Stupor, schwerfällige Bewegungen, Aura, Ageusie, Dysgraphie, periphere Neuropathie, Präsynkope, Dystonie, Ameisenlaufen.
Selten: Apraxie, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Hyperästhesie, Hyposmie, Anosmie, essenzieller Tremor, Akinesie, auf Reize nicht ansprechbar.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen, Diplopie, Sehstörungen.
Gelegentlich: verminderte Sehschärfe, Skotom, trockene Augen, Blepharospasmus, verstärkte Tränensekretion, Photopsie, Mydriasis, Presbyopie.
Selten: unilaterale Blindheit, vorübergehende Blindheit, Glaukom, Akkommodationsstörungen, veränderte Tiefenschärfe, szintillierendes Skotom, Nachtblindheit, Amblyopie.
Nicht bekannt: Myopie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), anomale Sinnesempfindung des Auges*, Augenlidödem*, Winkelblockglaukom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Makulopathie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Bewegungsstörung der Augen*, Bindehautödem*.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen.
Gelegentlich: Taubheit, einseitige Taubheit, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Ohrenbeschwerden, Hypoakusis.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Orthostasesyndrom, Flush, Hitzewallungen.
Selten: Raynaud-Syndrom.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Nasenverstopfung, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: Belastungsdyspnoe, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Dysphonie.
Nicht bekannt: Husten*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (11,3%).
Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, orale Parästhesien, Gastritis, abdominale Beschwerden.
Gelegentlich: Pankreatitis, Flatulenz, gastroösophageale Refluxerkrankung, Unterbauchschmerzen, orale Hypästhesie, Zahnfleischbluten, aufgetriebener Bauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz, Hypersalivation, Mundschmerzen, Mundgeruch, Glossodynie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Alopezie, Ausschlag, Juckreiz.
Gelegentlich: Anhidrose (einschliesslich Hypohidrose*), Gesichtshypästhesie, Urtikaria, Erythem, generalisierter Pruritus, makulöser Ausschlag, Hautverfärbung, schwellendes Gesicht.
Selten: Anomaler Hautgeruch, lokalisierte Urtikaria, Gesichtsödem.
Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Toxische epidermale Nekrolyse* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme*, Periorbitalödem*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelzucken, muskuläre Schwäche, muskuloskelettale Brustschmerzen.
Gelegentlich: muskuloskelettale Steifigkeit, Flankenschmerzen, Muskelermüdung.
Nicht bekannt: Gelenkschwellung*, Gliederbeschwerden*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nephrolithiasis, Dysurie, Pollakisurie.
Gelegentlich: Harnsteine, Harninkontinenz, Hämaturie, Inkontinenz, Harndrang, Nierenkolik, Nierenschmerzen.
Selten: Harnleitersteine.
Nicht bekannt: renaltubuläre Azidose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Nephrokalzinose* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektionsstörung, sexuelle Funktionsstörung.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Ermüdung (Fatigue, 18,2%).
Häufig: Fieber, Asthenie, anomales Gefühl, Unwohlsein.
Gelegentlich: Hyperthermie, Durst, Trägheit, peripheres Kältegefühl, Gefühl der Betrunkenheit, Gefühl der Zerfahrenheit
Nicht bekannt: grippeartige Erkrankung*, generalisiertes Ödem*.
Untersuchungen
Gelegentlich: Vorliegen von Harnkristallen, anomaler Strichgang, erniedrigte Leukozytenzahl.
Selten: Bikarbonat im Blut erniedrigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
* Spontanmeldungen nach der Markteinführung.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Laboruntersuchungen
In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Doppelblindstudien wurde eine Hypokaliämie (definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l), bei 0,4% der mit Topiramat-behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo-behandelten Patienten beobachtet.
Pädiatrische Population
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nur bei Kindern (*) oder die häufiger (≥2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen in kontrollierten doppelblinden Studien berichtet wurden, umfassen:
Häufig: Fieber*, verminderter Appetit, Erbrechen*, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, Aggression, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität*, Gangstörung, Lernschwäche*, schlechte Schlafqualität.
Gelegentlich: Vertigo*, Hyperthermie*, Apathie, anomales Gefühl, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Appetitsteigerung, Einschlafstörung, verstärkte Tränensekretion, Sinusbradykardie, hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Eosinophilie*.
In den Open-Label-Studien wurden folgende unerwünschten Wirkungen nur bei Kindern (*) oder häufiger (≥2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen berichtet:
Sehr häufig: Fieber (22,3%), Erbrechen (22,3%), verminderter Appetit (17,3%), Lethargie (12,9%), Aggression (11,2%).
Häufig: anomales Verhalten, Gangstörung, psychomotorische Hyperaktivität, anomales Gefühl, Appetitsteigerung, Apathie.
Gelegentlich: Lernschwäche*, schlechte Schlafqualität, Eosinophilie, verzögerte Entwicklung von Körpergewicht, Körpergrösse, Wachstumsrate und Knochendichte*.
Andere pädiatrische Daten
In einer einjährigen, offenen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren wurden an 63 Studienteilnehmern mit neu oder kürzlich aufgetretener Epilepsie die Wirkungen einer Topiramat-Monotherapie (28 Studienteilnehmer) auf Wachstum, Entwicklung und Knochenmineralisation im Vergleich zu einer Levetiracetam-Monotherapie (35 Studienteilnehmer) untersucht. Die Mixed Model Repeated Measures (MMRM)-Analyse wurde für den Vergleich der mittleren jährlichen Veränderung der Z-Scores der untersuchten Parameter herangezogen. In beiden Behandlungsgruppen wurde ein kontinuierliches Wachstum beobachtet, aber die Topiramat-Gruppe zeigte statistisch signifikante Reduzierungen der mittleren jährlichen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Körpergewicht und Knochenmineraldichte im Vergleich zur Levetiracetam-Gruppe. Der Anteil der Kinder mit einer klinisch bedeutenden Reduzierung der Knochendichte war in der Topiramat-Gruppe höher als in der Levetiracetam-Gruppe. Ein ähnlicher Trend wurde auch für Körpergrösse und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet, war aber statistisch nicht signifikant. Es kam im Vergleich zur Baseline zu einem Rückgang der Parathormon- und Vitamin D-Spiegels in der Topiramat-Gruppe, der aber in der Beobachtungszeit von 12 Monaten die Grenze zur Substitutionspflicht nicht überschritt. Die auf das Wachstum bezogenen Veränderungen unter Topiramat waren nicht behandlungslimitierend. Andere beeinflussende Faktoren können nicht ausgeschlossen werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren Konvulsionen, Somnolenz, Dysarthrie, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte Topiramat unverzüglich gestoppt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden, bis die klinische Toxizität verringert oder behoben wurde. Die Hämodialyse ist eine geeignete Massnahme, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient muss gut hydriert sein.
Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX11
Wirkungsmechanismus
Topiramat ist als Sulfamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:
Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.
Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.
Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-Subtypen der Glutamatrezeptoren.
Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Epilepsie
Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2-16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.
1. Epilepsie – Zusatztherapie
Kontrollierte Versuche bei Patienten mit partiellen Anfällen
Erwachsene mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
Pädiatrische Patienten von 2-16 Jahren mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen wurde.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen Placebo verglichen.
Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.
Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie

Vergleiche mit Placebo:
a p = 0,080; b p ≤ 0,010; c p ≤ 0,001; d p ≤ 0,050; e p = 0,065; f p ≤ 0,005; g p = 0,071.
h % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben.
i % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle.
j Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie aufwiesen.
* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat Filmtabletten ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.
2. Epilepsie – Monotherapie
Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topiramat als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde. In der Studie EPMN-105 wurde die Topiramat Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.
In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n = 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤ 0,002).
In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n = 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p = 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p = 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p = 0,015).
In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n = 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
3. Migräne
Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topiramat in der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.
In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p < 0,001 für beide Vergleiche).
In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p = 0,008 bzw. < 0,001).
In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters- oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.
In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.

Pharmakokinetik

Absorption
Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13-17%.
Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
Metabolismus
Topiramat wird bei gesunden Probanden nur zu 20% metabolisiert. Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika behandelt werden, wird Topiramat bis zu 50% metabolisiert. Aus Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert.
Zwei Metaboliten, welche die Struktur von Topiramat weitgehend beibehielten, entfalteten in Tests nur eine geringe oder gar keine antikonvulsive Wirkung.
Elimination
Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Plasmaclearance von Topiramat nimmt bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung durchschnittlich um 26% ab. Deshalb sollte Topiramat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) ist die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet. Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.
Topiramat wird durch Hämodialyse wirkungsvoll aus dem Plasma entfernt. Eine verlängerte Dauer der Hämodialyse kann einen Abfall der Topiramatkonzentration unter den für die Aufrechterhaltung einer antiepileptischen Wirkung erforderlichen Wert verursachen. Um einen raschen Abfall der Plasmakonzentration von Topiramat während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Die effektive Dosisanpassung sollte 1) die Dauer der Dialyse, 2) die Clearancerate des angewendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von Topiramat bei dem dialysierten Patienten berücksichtigen.
Ältere Patienten
Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Patienten unverändert, sofern keine Nierenkrankheiten vorliegen.
Kinder und Jugendliche
Kinetik bei Kindern von 2-12 Jahren
Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Kindern verringert.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg). Diese Befunde traten auch im Bereich humantherapeutischer Expositionen auf.
Mutagenität
Topiramat war in allen Studien zur genetischen Toxizität frei von mutagenen Effekten.
Karzinogenität
In der Karzinogenesestudie mit Mäusen traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).
Reproduktionstoxizität
Topiramat passiert bei Ratten die Plazentaschranke. In reproduktionstoxikologischen Studien wurden in allen Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Effekte beobachtet, die mit denen von Carboanhydrasehemmern vergleichbar sind. Jungtiere wiesen auch in der Laktationsphase geringere Körpergewichte auf.
Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nichtklinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Topiramat Spirig HC Filmtabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58642 (Swissmedic)

Packungen

Topiramat Spirig HC 25 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
Topiramat Spirig HC 50 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
Topiramat Spirig HC 100 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
Topiramat Spirig HC 200 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Stand der Information

März 2023