Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CX01
Wirkungsmechanismus
Trabectedin bindet an die DNA und triggert eine Kaskade von Ereignissen, die verschiedene Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen, was in einer Störung des Zellzyklus resultiert. Es konnte gezeigt werden, dass Trabectedin in vitro und in vivo eine antiproliferative Wirkung gegen eine Reihe humaner Tumorzelllinien und experimentelle Tumoren einschliesslich Malignome wie Sarkom, Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialzellkarzinom und Melanom hat.
Elektrokardiogramm-Untersuchungen (EKG)
In einer parallelarmigen Studie bei Tumorpatienten konnte gezeigt werden, dass Yondelis im Vergleich zu Placebo das QTc Intervall nicht im klinisch relevanten Ausmass beeinflusste. Eine positive Kontrollgruppe mit einem QTc-verlängernden Präparat wurde in dieser Studie nicht geführt.
Pharmakodynamik
Keine Angaben
Klinische Wirksamkeit
In einer vergleichenden Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Liposarkom oder Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest Anthrazyklinen und Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war, wurde Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen (24-h q3wk) oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wöchentlich als 3-stündige intravenöse Infusion über 3 Wochen (3-h qwk) in einem 4-wöchigen Zyklus gegeben. Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) betrug 3,7 Monate (95% KI: 2,1-5,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe und 2,3 Monate (95% KI: 2,0-3,5 Monate) in der 3-h qwk-Gruppe (p=0,0302); 2,6 Monate (95% KI: 2,0-4,4 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Leiomyosarkomgruppe und 5,8 Monate (95% KI: 2,0-10,2 Monate) in der 24-h q3wk-Gruppe in der Liposarkomgruppe. Im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) für das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei 13,9 Monaten (95% KI: 12,5-18,6 Monate) und 60,2% der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (95% KI: 52,0-68,5%).
Die Ansprechrate betrug 5,1%.
Bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) wurde kein therapeutischer Benefit gezeigt.
Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfügbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weiteres zytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20 mg-Injektion Dexamethason intravenös injiziert werden. Ein Total von 577 Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip verteilt. Dabei wurden 384 der Trabectedin- Gruppe [1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)] und 193 der Dacarbizin-Gruppe (1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren (Varianzbereich 17 bis 81), 30% waren männlich, 77% Weiße, 12% Afroamerikaner und 4% Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median 4 bzw.2 Behandlungszyklen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam es zu 381 Todesfällen (66% aller randomisierten Patienten): 258 (67,2%) Todesfälle in der Trabectedin-Gruppe und 123 (63,7%) Todesfälle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95% KI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane Überlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95% KI: 12,2, 16,0) für den Trabectedin-Arm und 13,1 Monate [95% KI: 9,1, 16,2] für den Dacarbazin-Arm.
Weitere Wirksamkeisergebnisse waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 Kriterien, die objektive Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Die endgültige, Analyse, welche nach 329 PFS-Ereignissen ((217 [62,9%] Patienten desTrabectedin-Arm und 112 [64,7%] Patienten des Dacarbazin-Arm) durchgeführt wurde, zeigte, dass die Behandlung mit Trabectedin zu einer signifikanten 45% Reduktion des Risiko des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zu Dacarbazin führte (HR = 0,55; 95% KI: 0,44-0,70; p <0,0001). Das mediane PFS betrug 4,21 Monate (KI: 2,99-4,83) für die Trabectedin-Gruppe und 1,54 Monate (KI: 1,48-2,60) für die Dacarbazin-Gruppe.
Die Gesamtansprechrate innerhalb der Trabectedin-Gruppe betrug 9,9% gegenüber 6,9%, während die mediane Ansprechdauer bei der Dacarbazin-Gruppe 6,5 bzw. 4,2 Monate betrug, p <0,14.
Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokation-assoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95% KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95% KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95% KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95% KI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% KI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% KI: 0,41-1,31, p = 0.296)