Pharmakokinetik

Die systemische Exposition nach der Gabe als intravenöse Dauerinfusion über 24 Stunden verläuft dosisproportional bei Dosen bis einschliesslich 1,8 mg/m2. Das pharmakokinetische Profil von Trabectedin entspricht einem Dispositionsmodell mit multiplen Kompartimenten.
Absorption
nicht zutreffend
Distribution
Nach der intravenösen Gabe zeigt Trabectedin ein hohes scheinbares Distributionsvolumen, das einer extensiven Gewebe- und Plasmaproteinbindung entspricht (94% bis 98% von Trabectedin im Plasma sind proteingebunden). Das Distributionsvolumen von Trabectedin im Steady-State bei menschlichen Probanden übersteigt 5000 L.
Metabolismus
Cytochrom P450 3A4 ist das wichtigste für die oxidative Metabolisierung von Trabectedin in klinisch relevanten Konzentrationen verantwortliche Cytochrom P450 Isoenzym. Weitere P450-Enzyme können ebenfalls zur Metabolisierung beitragen. Trabectedin induziert oder hemmt keines der wichtigen Cytochrom P450-Enzyme.
Elimination
Die renale Elimination von unverändertem Trabectedin beim Menschen ist gering (weniger als 1%). Die terminale Halbwertszeit ist lang (Populationswert der terminalen Eliminationsphase: 180 Stunden). Nach Gabe von radioaktiv markiertem Trabectedin bei Krebspatienten beträgt die mittlere fäkale Wiederfindungsrate der Radioaktivität (SD) insgesamt 58% (17%) und die mittlere Wiederfindungsrate im Urin (SD) 5,8% (1,73%). Auf der Grundlage der Populationsschätzung für die Plasma-Clearance von Trabectedin (31,5 l/h) und dem Blut/Plasma-Quotienten (0,89) beträgt die Clearance von Trabectedin im Vollblut etwa 35 l/h. Dieser Wert beläuft sich auf etwa die Hälfte der Leberdurchblutungsrate beim Menschen. So kann die Extraktionsrate für Trabectedin als mässig angesehen werden. Die interindividuelle Variabilität der Populationsschätzung für die Plasma-Clearance von Trabectedin betrug 51% und die intraindividuelle Variabilität 28%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von Trabectedin nicht durch das Alter (Varianzbereich 19-83 Jahre) oder Geschlecht beeinflusst wird. Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die bei japanischen Patienten bei einer Dosierung von 1,2 mg/m2 beobachteten Plasma-Trabectedin-Konzentrationen gleichwertig mit den Konzentrationen waren, die bei der nicht japanischen westlichen Population unter einer Dosierung von 1,5 mg/m2 erreicht wurden.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8 Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97% (90% KI: 20%, 222%) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 34,4 mL/min vor.