Präklinische Daten

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Trabectedin, bei einer Exposition, die in Bezug auf die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit Kurve)-Werte, unterhalb derer liegt die in der Klinik im eingesetzten Dosisbereich auftritt, nur in begrenztem Ausmass Effekte auf das kardiovaskuläre, respiratorische und zentralnervöse System hat.
Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1 stündiger Infusionsplan gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3 stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL) erreicht wurden.
Eine Myelosuppression und Hepatotoxizität wurde als primäre Toxizität für Trabectedin ermittelt. Die beobachteten Befunde beinhalten eine die Hämatopoiese betreffende Toxizität (schwere Leukopenie, Anämie sowie Lymphoidzellen- und Knochenmarkdepletion) sowie einen Anstieg der Leberwerte, Degeneration von Leberzellen, Nekrose des Darmepithels und schwere lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Toxikologische Befunde an der Niere wurden in Toxizitätsstudien an Affen mit multiplen Behandlungszyklen ermittelt. Diese Befunde traten als Folge schwerer lokaler Reaktionen am Verabreichungsort auf und können daher nicht mit Sicherheit Trabectedin zugeschrieben werden. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der Interpretation dieser renalen Befunde und eine behandlungsbedingte Toxizität kann nicht ausgeschlossen werden.
Trabectedin ist sowohl in vitro als auch in vivo genotoxisch. Langzeit Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
In embryo-foetalen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die Anwendung von Trabectedin keine embryotoxischen Wirkungen. Da bei diesen Studien die Exposition der trächtigen Tiere unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln lag, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Trabectedin unerwünschte Effekte auf die Schwangerschaft haben kann. Eine Verteilungsstudie an trächtigen Ratten zeigte, dass Trabectedin die Plazenta passierte.
Fertilitätsstudien wurden mit Trabectedin nicht durchgeführt, aber in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden in begrenztem Ausmass histopathologische Veränderungen in den Gonaden festgestellt. Angesichts der Substanzeigenschaften (zytotoxisch und mutagen) ist mit Wahrscheinlichkeit von einer Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit auszugehen. Peri-postnatal-Studien wurden nicht durchgeführt.