Pharmakokinetik

Absorption
Absorption nach intramuskulärer Injektion
Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.
Absorption nach rektaler Verabreichung
Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.
Distribution
Wird Midazolam Sintetica intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7–1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96–98% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentaschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6–1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
Metabolismus
Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom-P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist 1‘-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt). Die Plasmakonzentration von 1‘-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30–60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
Elimination
Bei jungen gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde.
Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasmaclearance von Midazolam liegt im Bereich von 300–500 ml/min. 60–80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1‘-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
Kinetik spezieller Patientengruppen
·Ältere Patienten
Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.
·Kinder
Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen, aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5–18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3–10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1–1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
·Neugeborene
Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6–12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert. Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Übergewichtige Patienten
Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Clearance kann bei Patienten mit Zirrhose vermindert und die Eliminationshalbwertszeit länger sein als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von freiem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1‘-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit grosser Vorsicht verabreicht und die Dosis stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).
·Schwer kranke Patienten
Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.
·Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).