Interaktionen

Aliskiren
Nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)
Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Rasilez HCT führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit Rasilez HCT das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
ACE-Hemmer und Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB)
Die gleichzeitige Einnahme von Aliskiren und ACE-Hemmern oder ARB ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert und wird für alle anderen Patienten nicht empfohlen.
Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schalganfälle, Hyperkaliämien und Vereschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf im Vergleich zur Monotherapie.
Kalium und kaliumsparende Diuretika
Die Gabe von Aliskiren kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen. Dieses Risiko kann durch die Kombination von Aliskiren mit verschiedenen Substanzen erhöht sein. Dazu gehören unter anderen: NSAIDs einschliesslich COX2-Hemmer, ACE-Hemmer, ARB, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzmittel.
Furosemid
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) und Furosemid (20 mg/Tag) zu einer Reduktion der Furosemid-Exposition: die AUC nahm um 28% und die Cmax um 49% ab. Die Pharmakokinetik von Aliskiren blieb unverändert. Allenfalls sollte die Furosemid-Dosis bei kombinierter Anwendung mit Aliskiren angepasst werden. Bei N=39 Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz (mittlere Ejektionsfraktion 35%, 90% männliche Probanden) führte die Gabe von Aliskiren (300 mg/Tag) zu einer Reduktion der AUC (-17%) und Cmax (-27%) von Furosemid (60 mg/Tag). Die Exkretion von Furosemid im Urin über 24 h verringerte sich um 29%. Es wurden keine relevanten Veränderungen des Urinvolumens und der renalen Natriumsekretion über 24 h festgestellt, wenn Furosemid alleine oder in Kombination mit Aliskiren gegeben wurde. Die Gabe von Furosemid mit oder ohne Aliskiren hatte keinen relevanten Einfluss auf das Gewicht der Probanden.
Folgende Substanzen sind in klinischen Pharmakokinetik-Studien untersucht worden, ohne dass klinisch relevante Interaktionen festgestellt werden konnten: Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Fenofibrat, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Digoxin, und Hydrochlorothiazid. Daraus folgt, dass bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind.
Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daraus folgt, dass bei der gleichzeitigen Gabe dieser Substanzen keine Dosisanpassungen notwendig sind.
Gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit den folgenden Substanzen hatte eine Änderung von Cmax oder AUC von Aliskiren von 20-30% zur Folge: Metformin (Abnahme um 28%), Amlodipin (Anstieg um 29%), Cimetidin (Anstieg um 19%).
CYP450-Interaktionen
Aliskiren hemmt weder die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und CYP3A), noch induziert es CYP3A4. Aliskiren wird nur in sehr geringem Mass durch die Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen beeinflusst, die diese Enzyme inhibieren, induzieren oder die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
P-Glykoprotein­Interaktionen
In vitro Studien zeigen, dass MDR1 (Pgp) der wichtigste Effluxtransporter für die Absorption und Verteilung von Aliskiren ist.
Pgp­Substrate oder schwache Hemmer
Es wurden keine bedeutenden Interaktionen mit Atenolol und Digoxin festgestellt. Bei Verabreichung mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich die Steady-State AUC und Cmax von Aliskiren (300 mg) um 50%.
Mässig starke Pgp-Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg) mit Aliskiren (300 mg) führte zu einem 80%-igen Anstieg der Plasmakonzentration von Aliskiren (AUC und Cmax). Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren verstärkt und die biliäre Exkretion vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren und 240 mg Verapamil erhöhte die AUC und Cmax von Aliskiren um das 2-Fache. Es wird erwartet, dass die Veränderung der Plasmaspiegel von Aliskiren bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil innerhalb des Bereichs liegt, der erreicht würde, wenn die Dosis von Aliskiren verdoppelt würde. In kontrollierten klinischen Studien wurden Aliskiren-Dosen bis zu 600 mg (entspricht zweimal der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Dosisanpassung für Aliskiren ist deshalb nicht notwendig.
Starke Pgp-Hemmer
Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden nach Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. In gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6.5-fache resp. Das 5.8-fache erhöht.
Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fruchtsäfte und Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten
Die Gabe von Fruchtsäften zusammen mit Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmax von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer 61%igen Abnahme der AUC von Aliskiren und die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer 38%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Orangen- bzw. Apfelsaft mit Aliskiren 150 mg führte zu einer 62%igen bzw. 63%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch die Fruchtsaftbestandteile verursachte Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid-vermittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Aliskiren wegen des Risikos eines Therapieversagens nicht zusammen mit Fruchtsäften eingenommen werden. Die Wirkung von Getränken, die Pflanzenextrakte enthalten (einschließlich Kräutertees), auf die Resorption von Aliskiren wurde nicht untersucht. Jedoch sind Verbindungen, die möglicherweise die organische Anionen transportierende Polypeptid-vermittelte Aufnahme von Aliskiren hemmen, in Früchten, Gemüse und vielen anderen pflanzlichen Produkten weit verbreitet. Daher sollten Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, nicht zusammen mit Aliskiren eingenommen werden.
Hydrochlorothiazid
Lithium: Über reversible Erhöhungen der Lithium-Plasmakonzentrationen und Toxizität wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden berichtet. Es gibt keine Erfahrung über den gleichzeitigen Gebrauch von Aliskiren und Hydrochlorothiazid mit Lithium. Deshalb wird bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen, die Lithium-Serumkonzentration zu überwachen.
Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung von anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln (z.B. Guanethidin, Methyldopa, Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) und Direkte Renin-Hemmer (DRIs)).
NSAIDs und Cox2 selektive Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin) kann die diuretische und antihypertensive Wirkung der Thiazid-Komponente von Rasilez HCT abschwächen. Eine gleichzeitige Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen auslösen.
Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie beispielsweise Curare-Derivaten
Arzneimittel mit Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum: Die hypokaliämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salycylsäure-Derivaten oder Antiarrhythmika gesteigert werden.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Natriumspiegel im Serum: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Digitalis­Glykoside: Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können als unerwünschte Effekte auftreten und dabei den Beginn Digitalis-induzierter kardialer Arrhythmien begünstigen.
Antidiabetika: Es kann sich als notwendig erweisen, die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika erneut anzupassen.
Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht sein, offensichtlich aufgrund einer Abnahme der gastrointestinalen Motilität und der Häufigkeit der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
Methyldopa: Es gab Berichte in der Literatur über hämolytische Anämie, die bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa aufgetreten ist.
Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Thiazid­Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Colestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von HCTZ und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktion zu minimieren.
Vitamin D: Die Verabreichung von Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calcium-Salzen kann den Anstieg von Calcium im Serum verstärken.
Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung mit Thiazid-Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
Ciclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und Gichtartigen Komplikationen erhöhen.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika; Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Carbamazepin: Patienten, die Hydrochlorothiazid und gleichzeitig Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie entwickeln. Solche Patienten sollten deshalb auf die Möglichkeit von hyponatriämischen Reaktionen hingewiesen werden und entsprechend überwacht werden.
Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Diazoxid: Thiazid-Diuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Amantadin: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.
Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen herabsetzen und die Knochenmarkdepression verstärken.