Pharmakokinetik

Absorption
Nach topischer okulärer Verabreichung werden Brinzolamid und Timolol durch die Cornea absorbiert und in den systemischen Kreislauf aufgenommen. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten gesunde Probanden orales Brinzolamid (1 mg) während 2 Wochen zweimal täglich, um die Zeit zur Erreichung des Steady-States vor dem Beginn der Therapie mit Azarga, Augentropfensuspension zu verkürzen. Nach zweimal täglicher Dosierung von Azarga während 13 Wochen lagen die durchschnittlichen Brinzolamidkonzentrationen in den Erythrozyten in Woche 4 bei 18,8 ± 3,29 µM, in Woche 10 bei 18,1 ± 2,68 µM und in Woche 15 bei 18,4 ± 3,01 µM. Dies zeigt, dass die Steady-State Brinzolamidkonzentrationen in den Erythrozyten aufrechterhalten wurden.
Im Vergleich zur Behandlung mit Timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) waren nach Verabreichung von Azarga die durchschnittliche Plasma Cmax und AUC0–12 h von Timolol im Steady-State 27% und 28% tiefer (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). Die tiefere systemische Verfügbarkeit von Timolol nach Verabreichung von Azarga ist klinisch nicht relevant. Die durchschnittliche Cmax von Timolol nach Verabreichung von Azarga wurde nach 0,79 ± 0,45 h erreicht.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Brinzolamid beträgt etwa 60%. Brinzolamid wird aufgrund einer hohen Affinität für CA-II und einer geringeren Affinität für CA-I in die Erythrozyten verteilt. Sein aktiver N-Desethyl Metabolit, der hauptsächlich an CA-I bindet, akkumuliert ebenfalls in Erythrozyten. Die Affinität von Brinzolamid und seinem Metabolit für Erythrozyten- und Gewebe-CA führt zu sehr tiefen Plasmakonzentrationen.
Daten zur Distribution im okulären Gewebe beim Kaninchen haben gezeigt, dass Timolol im Kammerwasser bis zu 48h nach Verabreichung von Azarga gemessen werden kann. Im Steady-State wird Timolol im menschlichen Plasma bis zu 12 Stunden nach Verabreichung von Azarga nachgewiesen.
Metabolismus
Die Abbauwege des Brinzolamid-Metabolismus beinhalten N-Dealkylierung, O-Dealkylierung und die Oxidation seiner N-Propyl-Seitenkette. Der Hauptmetabolit von Brinzolamid beim Menschen ist N-Desethylbrinzolamid, welches in Gegenwart von Brinzolamid ebenfalls an CA-I bindet und in den Erythrozyten akkumuliert wird.
In vitro Studien zeigen, dass in den Brinzolamid-Metabolismus hauptsächlich CYP3A4 und mindestens vier weitere Isoenzyme involviert sind, einschliesslich CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9.
Im Menschen wird Timolol wird über zwei Abbauwege metabolisiert. Der eine Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette sowie eine zweite ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe ans Stickstoffatom anhängt. Die Hydroxylierung der endständigen Methylgruppe der t-Butylgruppe zu einem Alkohol ist ein untergeordneter Stoffwechselweg im Menschen. Der Timolol-Metabolismus erfolgt hauptsächlich in der Leber durch das CYP2D6-Isoenzym. Timolol wird im Auge nicht metabolisiert.
Elimination
Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60%) eliminiert. Ungefähr 20% der Dosis wurden als Metabolite im Urin ausgeschieden. Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid sowie Spuren (<1%) von N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethyl-Metaboliten sind im Urin nachweisbar.
Timolol und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. Etwa 20% einer Timolol-Dosis werden unverändert renal und der Rest als Metaboliten ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit von Timolol beträgt 4,8 Stunden nach Anwendung von Azarga.