Präklinische Daten

Die präklinischen Daten zu Brinzolamid und Timolol lassen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und zu topischen Augenreizungen, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mit Azarga (Brinzolamid und Timolol) wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Brinzolamid
Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis 6 mg/kg/Tag (das 61-Fache der maximal empfohlenen ophthalmischen Humandosis (MROHD) basierend auf der Körperoberfläche) beim Kaninchen, trotz erheblicher Toxizitätszeichen bei den Muttertieren, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Mortalität, Abmagerung, fehlende Darmentleerung und Aborte bei den Muttertieren wurden bei 6 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Feten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/Tag erhalten hatten (das 91-Fache der MROHD basierend auf die Körperoberfläche) eine leicht verminderte Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten beobachtet. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Feten einhergingen.
In einer peri-/postnatalen Studie an Ratten wurde Brinzolamid in Dosierungen von bis 15 mg/kg/Tag oral verabreicht. Eine signifikante Abnahme der Nahrungsaufnahme sowie der mittleren Körpergewichtszunahme wurde bei den Muttertieren während der Trächtigkeit und Laktationszeit bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag festgestellt. Ein vermindertes Körpergewicht der Jungtiere wurde bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag beobachtet (das 76-Fache der MROHD basierend auf der Körperoberfläche).
Nach oraler Verabreichung von 14C-Brinzolamid an trächtigen Ratten wurde festgestellt, dass die Radioaktivität die Plazenta passierte und die Radioaktivitätswerte im fötalen Gewebe 3- bis 10-mal niedriger waren als die bei den Muttertieren gemessenen Werte.
Timolol
Studien zur Embryofetaletoxizität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das ≥254-Fache der MROHD basierend auf der Körperoberfläche) zeigten keine Hinweise auf fötale Missbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte Knochenbildung beim Fötus beobachtet wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Jungtiere festgestellt.