AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Valsartanum.
Hilfsstoffe: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 40 mg Valsartanum.
Ovale, gelbe, leicht konvexe Filmtablette mit Bruchrille auf einer Seite. Auf der anderen Seite ist «V» eingeprägt.

Valsartan Streuli 80 mg
Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum.
Runde, pinke, leicht konvexe Filmtabletten mit Bruchrille auf beiden Seiten. Auf einer Seite ist «V» eingeprägt.

Valsartan Streuli 160 mg
Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum.
Ovale, gelbe, leicht konvexe Filmtabletten mit Bruchrille auf einer Seite. Auf der anderen Seite ist «V» eingeprägt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades.

Herzinsuffizienz
Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Vasartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg dar.

Status nach akutem Myokardinfarkt
Langzeitprophylaxe bei Patienten mit stabilem Status nach Myokardinfarkt verbunden mit einer linksventrikulären Dysfunktion mit einer Auswurffraktion ≤40%.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg beträgt 80 mg 1×/d, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden.

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Startdosis beträgt 2× 40 mg (entspricht 2× ½ Filmtablette 80 mg) Valsartan täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× 80 mg Valsartan täglich und dann auf 2× 160 mg Valsartan täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
Bei der Überwachung von Herzinsuffizienzpatienten sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Status nach akutem Myokardinfarkt
Die Therapie mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg kann bereits 12 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosierung von 2× täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise, in der Regel innerhalb weniger Wochen, auf 2× täglich 40 mg, 2× täglich 80 mg bzw. 2× täglich 160 mg erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.
Die maximale Zieldosierung beträgt 2-mal täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten, abhängig von der individuellen Verträglichkeit während der Dosiserhöhung, 2 Wochen nach Therapiebeginn die Dosierung von 2-mal täglich 80 mg und nach 3 Monaten die maximale Zieldosierung erreichen.
Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie oder einer Nierenfunktionsstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg kann gleichzeitig mit anderen nach akutem Myokardinfarkt eingesetzten Präparaten, z.B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablockern oder Statinen, angewendet werden.
Bei der Überwachung von Patienten nach akutem Myokardinfarkt sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen
Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg bei Kindern und Jugendlichen (unterhalb von 18 Jahren) vor.

Nieren- und Leberinsuffizienz
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht-biliären Ursprungs und ohne Cholestase.

Art der Anwendung
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg kann mit Flüssigkeit mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik-Absorption»). Es empfiehlt sich, Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg täglich zur selben Zeit einzunehmen, bei Hypertonie z.B. morgens und bei Herzinsuffizienz oder nach Myokardinfarkt morgens und abends.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Valsartan oder einem der Hilfsstoffe von Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg.
Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Hypovolämie (z.B. bei hoch dosiertem Diuretikum) kann in seltenen Fällen bei Beginn der Behandlung mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit sollte vor Beginn der Behandlung mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretikatherapie reduziert werden.
Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Sobald sich der Blutdruck normalisiert hat, kann die Behandlung mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg wieder aufgenommen werden.

Nierenarterienstenose
Die Kurzzeitverabreichung (4 d) von Valsartan bei 12 Patienten, die an renovaskulärer Hypertonie bei einseitiger Nierenarterienstenose litten, ergab keine signifikanten Veränderungen von Nierenhämodynamik, Serumkreatinin oder Harnstoff-Stickstoff im Blut. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser beiden Parameter empfohlen.

Nierenfunktionsstörung
Bei Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen waren in der VALIANT-Studie häufiger unter Valsartan als unter Captopril. Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4,2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3,4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.

Leberfunktionsstörung
Bei Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Dosis sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz 80 mg/d Valsartan nicht übersteigen.
Valsartan wird überwiegend in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen war die Elimination von Valsartan erniedrigt (s. «Pharmakokinetik»). Bei Verabreichung von Valsartan an Patienten mit obstruktiven Gallenwegs­erkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.

Herzinsuffizienz/Status nach akutem Myokardinfarkt
Die Gabe von Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt, kann im Allgemeinen zu einer Senkung des Blutdrucks führen. Das Absetzen von Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg aufgrund einer anhaltenden symptomatischen Hypotonie ist in der Regel nicht notwendig, sofern die Dosierungsanweisungen befolgt werden. Insbesondere zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung»).
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems muss bei prädisponierten Patienten mit Änderungen der Nierenfunktion gerechnet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, sind unter der Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Oligurie und/oder progressive Azotämie und selten akutes Nierenversagen und/oder Todesfälle aufgetreten. Bei der Überwachung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach akutem Myokardinfarkt sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Herzinsuffizienz
Bei Herzinsuffizienzpatienten ist die Dreifachkombination ACE-Hemmer, Betablocker und Valsartan mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und ACE-Hemmern die Herzinsuffizienz bedingte Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo erhöht ist.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Valsartan in der Behandlung von Kindern wurden nicht überprüft.

Interaktionen

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.
Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.
Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Anhand retrospektiver Daten wurde die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester mit einem potentiellen Risiko von Geburtsschäden assoziiert. Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, sind zudem Schädigung und Tod der Föten bei Gabe während des 2. und des 3. Trimesters beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg während der Schwangerschaft im 2. und im 3. Trimenon zu. Über Spontanabort, Oligohydramnion und Nierenfunktionsstörungen beim Neugeborenen wurde bei schwangeren Frauen berichtet, die versehentlich Valsartan eingenommen hatten.
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg sollte ebenso wie andere Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, während der Schwangerschaft oder von Frauen, die planen schwanger zu werden, grundsätzlich nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren. Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg abzusetzen.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.

Stillzeit
Im Tierversuch (Ratten) trat Valsartan in die Milch über. Untersuchungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nicht vor; deshalb sollte während der Stillzeit nicht mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie andere Antihypertonika kann Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Infektionen
Häufig: virale Infektionen.
Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.
Sehr selten: Rhinitis.

Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Neutropenie.
Sehr selten: Thrombozytopenie.

Immunsystem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperkaliämie*#.

Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Nervensystem
Häufig: posturale Benommenheit#.
Gelegentlich: Synkope*.
Selten: Benommenheit##.
Sehr selten: Kopfschmerzen##.

Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Drehschwindel.

Herz
Gelegentlich: Herzinsuffizienz*.
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.

Gefässe
Häufig: orthostatische Hypotonie#.
Gelegentlich: Hypotonie*##.
Sehr selten: Vaskulitis.

Atmungsorgane
Gelegentlich: Husten.

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Diarrhö, abdominale Schmerzen.
Sehr selten: Nausea##, Erbrechen.

Haut
Sehr selten: Angioödem**, Exanthem, Pruritus, Rash.

Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Rückenschmerzen.
Sehr selten: Arthralgien, Myalgie.

Nieren und Harnwege
Sehr selten: Nierenfunktionsstörung**##, akutes Nierenversagen**, Niereninsuffizienz**.

Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden
Sehr selten: fötale Komplikationen.

Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie, Ödeme.

Laborwerte
Häufig: Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut.
Sehr selten: Erhöhung der Bilirubinwerte, Verminderung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Blut; abnorme Leberwerte.
* Bei Status nach Myokardinfarkt berichtet.
# Bei Herzinsuffizienz berichtet.
** Gelegentlich bei Status nach Myokardinfarkt berichtet.
## Häufiger bei Herzinsuffizienz berichtet (häufig: Benommenheit, Niereninsuffizienz, Hypotonie; gelegentlich: Kopfschmerzen, Übelkeit).

Laborbefunde
In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% der Patienten unter Valsartan beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0,1% der Patienten ab.
Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1,9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0,8%, 4,4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhung der Leberfunktionswerte festgestellt.
Bei essenzieller Hypertonie ist unter der Behandlung mit Valsartan keine spezielle Überwachung der Laborwerte erforderlich.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3,9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0,9% unter Placebo beobachtet. Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% wurde bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5,1% unter Placebo beobachtet.
In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16,6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6,3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.
Bei Post-Myokardinfarktpatienten wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4,2% der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8% der mit der Kombination Valsartan und Captopril behandelten Patienten und bei 3,4% der mit Captopril behandelten Patienten gesehen.
Studienabbrüche wegen unerwünschter Wirkungen waren mit 5,8% in der mit Valsartan behandelten Gruppe niedriger als bei den mit Captopril behandelten Patienten (7,7%).

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu einem verringerten Bewusstseinszustand, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA03
Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteronsekretion.
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist.
Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken.
Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT-Rezeptor ist ungefähr 20’000-fach stärker als die für den AT-Rezeptor.
Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken, noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%).
In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Klinische Wirksamkeit
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertone Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4–6 h erreicht. Die antihypertone Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2–4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Senkung des Blutdrucks.
Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.

Herzinsuffizienz
In eine hämodynamische Studie mit insgesamt 116 Patienten, davon 36,3% im Stadium NYHA II, 46% im Stadium NYHA III und 17,7% im Stadium NYHA IV, wurden nur Patienten aufgenommen, die während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht mit ACE-Hemmern behandelt worden waren. In dieser Studie senkte Valsartan nach Behandlung während 28 Tagen signifikant den pulmonar-kapillären Verschlussdruck, den systemischen Gefässwiderstand und den systolischen Blutdruck und steigerte das Herzminutenvolumen. In der Val-HeFT-Langzeitstudie wurden das Plasma-Noradrenalin und das natriuretische Peptid BNP (brain natriuretic peptide) durch Valsartan im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant gesenkt.
Klinische Studie: Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, Herzinsuffizienzstudie) war eine multinationale, doppelblinde Studie mit 5’010 herzinsuffizienten Patienten im Stadium NYHA II (62%) bis IV (2%) und einer linksventrikulären Auswurffraktion <40%. Die Basistherapie war vom behandelnden Arzt gewählt, und die Patienten erhielten randomisiert Placebo oder Valsartan, das von 40 mg zweimal täglich bis zur höchsten tolerierten Dosis oder 160 mg zweimal täglich auftitriert wurde. Ohne begleitende ACE-Hemmer Therapie waren 181 Patienten unter Placebo und 185 Patienten unter Valsartan. Die Beobachtungsdauer betrug durchschnittlich etwa 2 Jahre. Es gab zwei primäre Endpunkte, die beide als Zeit bis zum ersten Ereignis erfasst wurden: Gesamtmortalität und herzinsuffizienzbedingte Morbidität, letztere definiert als Gesamtmortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz oder Notwendigkeit intravenöser inotroper oder vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 h.
Valsartan verbesserte die herzinsuffizienzbedingte Morbidität in der Untergruppe von 7% Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, nicht aber in der Gruppe mit gleichzeitiger ACE-Hemmer Therapie. Die folgenden Daten beziehen sich auf die Untergruppe ohne ACE-Hemmer.

                  Placebo    Valsartan   Relatives  
                  (n= 181)   (n= 185)    Risiko     
                                         (95% CI)   
----------------------------------------------------
Herzinsuffizienz  77         46          0,51       
bedingte Morbidi- (42,5%)    (24,9%)     (0,35–0,73)
tät (%)                                             
----------------------------------------------------
Anteile an Herzinsuffizienz bedingter Morbidität    
----------------------------------------------------
Gesamtmortalität  49         32          0,59       
                  (27,1%)    (17,3%)     (0,37–0,91)
----------------------------------------------------
Plötzlicher Tod   2          1           0,47       
mit Reanimation   (1,1%)     (0,5%)      (0,04–5,20)
----------------------------------------------------
Therapie infolge  1          0           –          
manifester Herz-  (0,6%)     (0,0%)                 
insuffizienz                                        
----------------------------------------------------
Hospitalisierug   48         24          0,43       
infolge Herz-     (26,5%)    (13,0%)     (0,27–0,71)
insuffizienz                                        
----------------------------------------------------
Kardiovaskuläre   40         29          0,65       
Mortalität        (22,1%)    (15,7%)     (0,40–1,05)
----------------------------------------------------
Nichtletale       49         24          0,42       
Morbidität        (27,1%)    (13,0%)     (0,26–0,69)

Status nach Myokardinfarkt
Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14’703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2× täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2× täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6,25 mg 3× täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3× täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2× täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2× täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
Valsartan war gleich wirksam wie Captopril bei der Reduktion der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich: Valsartan (19,9%), Captopril (19,5%), Valsartan + Captopril (19,3%). Die Kombination von Valsartan und Captopril ergab keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber Captopril als Monotherapie. Bezüglich Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit, Grundtherapie und Ko-Morbidität ergaben sich keine Unterschiede. Valsartan war sowohl wirksam hinsichtlich der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, der Hospitalisierung wegen Herzversagens und des Auftretens eines erneuten Myokardinfarkts, der Wiederbelebung nach Herzstillstand und des nicht-tödlichen Herzinfarktes (gemischter sekundärer Endpunkt), als auch hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zu einem dieser Ereignisse.
Es gab keine Unterschiede bei der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität infolge Verabreichung von Betablockern zusammen mit Valsartan, Captopril oder der Kombinationstherapie. Unabhängig von der Studienmedikation war die Mortalität bei den Patienten ohne Behandlung mit einem Betablocker höher, was darauf hinweist, dass der bekannte Nutzen von Betablockern sich auch in dieser Studie manifestiert hat. Anderseits ist der Nutzen einer Behandlung mit Valsartan, Captopril oder ihrer Kombination bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten geblieben.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cum 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cbewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der Therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution
Valsartan wird stark (zu 94–97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).
Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegs­obstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und C-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2× täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4,5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Präklinische Daten

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsheitsstudien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wurden abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen weder Hinweise auf eine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität an den Zielorganen beobachtet. Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimesters und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
Es gab keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzinogenität bei Mäusen und Ratten.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Valsartan Streuli 40 mg/80 mg/160 mg soll nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

59207 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Streuli Pharma AG, 8730 Uznach.

Stand der Information

September 2010.