ZusammensetzungWirkstoffe
1 mg Filmtablette
1 mg Prucalopridum ut Prucalopridi succinas.
2 mg Filmtablette
2 mg Prucalopridum ut Prucalopridi succinas.
Hilfsstoffe
1 mg Filmtablette
Lactosum monohydricum (151.289mg), cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum (E464), triacetinum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000.
2 mg Filmtablette
Lactosum monohydricum (166.998mg), cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum (E464), triacetinum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000), ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum flavum (E172), indigocarminum (E132).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenResolor ist indiziert für die Behandlung der idiopathischen chronischen Obstipation bei Erwachsenen, bei welchen die bisherige Therapie mit diätetischen Massnahmen und Laxantien nicht ausreichend wirksam ist.
Dosierung/AnwendungResolor Filmtabletten werden oral eingenommen. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten zu beliebiger Tageszeit eingenommen werden.
Im Falle einer Langzeittherapie sollte der Nutzen der Behandlung in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Aufgrund des spezifischen Wirkungsmechanismus von Prucaloprid (Stimulation der propulsiven Motilität) ist eine erhöhte Wirksamkeit durch Überschreiten der täglichen Dosis von 2 mg nicht zu erwarten.
Therapieeinleitung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 1 Tablette Resolor 1 mg einmal täglich. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit kann die Dosis auf einmal täglich 2 mg Resolor gesteigert werden.
Wenn die Einnahme von Resolor 2 mg nach 4 Wochen nicht wirksam ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beginnen die Therapie mit 1 mg einmal täglich, wobei die Dosis ggf. auf 2 mg gesteigert werden kann, wenn dies zur Verbesserung der Wirksamkeit notwendig ist und die 1-mg-Dosis gut vertragen wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Dosis für Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <50 ml/Min./1,73 m2) beträgt 1 mg täglich. Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Resolor kontraindiziert.
Ältere Patienten
>65 Jahre: 1 Tablette Resolor 1 mg täglich.
Kinder und Jugendliche
Resolor sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.
Kontraindikationen·Obstruktiver Ileus, Darmobstruktion aufgrund organischer oder funktioneller Darmveränderungen
·Schwere Entzündungen des Intestinaltraktes wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder toxisches Megakolon/Megarektum
·Darmperforation
·Dialysepflichtige Niereninsuffizienz
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenPatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Prucaloprid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Für Patienten mit mässiggradiger bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine Maximaldosis von 1 mg empfohlen.
Begleiterkrankungen
Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist Resolor mit Vorsicht zu verordnen, weil nur begrenzte Daten über die Behandlung von Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion vorliegen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Resolor bei Patienten mit schweren oder klinisch instabilen Begleiterkrankungen vor (z.B. kardiovaskulären oder Lungenkrankheiten, neurologischen oder psychiatrischen Störungen, Malignomen oder AIDS, endokrinen Störungen). Daher sollten solche Patienten unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzerkrankung, da ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufgrund der bisherigen Datenlage nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Insbesondere kann mangels entsprechender Phase III-Daten trotz negativer QT-Studie (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen») auch nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit Arrhythmien oder anderen kardialen Erkrankungen in der Anamnese die Einnahme von Prucaloprid mit dem Risiko von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien verbunden sein könnte.
In den klinischen Studien wurden unter Placebo, 1 mg, 2 mg und 4 mg Prucaloprid von 0,7%, 1%, 0,7% bzw. 1,9% der Patienten Palpitationen angegeben. Die Mehrzahl der Patienten setzte die Einnahme von Prucaloprid dennoch fort. Bei Neuauftreten von Palpitationen sollte der Patient seinen Arzt konsultieren.
Orale Kontrazeptiva
Resolor kann im Rahmen einer überschiessenden Reaktion zu Diarrhöen führen. Bei schwerer Diarrhöe kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva eingeschränkt sein; die zusätzliche Anwendung kontrazeptiver Barriere-Methoden wird empfohlen (siehe auch Fachinformation des Kontrazeptivums).
Suizidgedanken und -verhalten
In klinischen Studien und während der Postmarketingphase wurden Fälle von Selbstmord, Selbstmordversuchen und Selbstmordgedanken gemeldet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Resolor und einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken und verhalten wurde nicht nachgewiesen. Patienten, die mit Resolor behandelt werden, sollten auf eine anhaltende Verschlechterung der Depression oder das Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten überwacht werden. Patienten, ihre Betreuer bzw. Betreuerinnen und Familienangehörige
sollten darauf hingewiesen werden, auf ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens zu achten und sofort den Arzt bzw. die Ärztin zu informieren.
Die Filmtabletten enthalten Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen erblichen Galaktoseintoleranz, völligem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Präparat nicht einnehmen.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Prucaloprid bezüglich metabolisierender Enzyme ein geringes Interaktionspotential aufweist, und es ist nicht zu erwarten, dass die therapeutischen Konzentrationen von Prucaloprid den CYP-abhängigen Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
Prucaloprid ist in vitro ein Substrat für p-Glykoprotein (P-gp) und BCRP, nicht aber für OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATK2-K, BSEP und MRP2. In therapeutischen Konzentrationen ist Prucaloprid vermutlich kein klinisch relevanter Inhibitor dieser Transportproteine.
Pharmakodynamische Interaktionen
Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist davon auszugehen, dass atropinähnliche Substanzen die via 5-HT4-Rezeptor vermittelte Wirkung von Prucaloprid reduzieren können. Interaktionsstudien mit Anticholinergika wurden jedoch nicht durchgeführt.
Aufgrund des Wirkungsmechanismus kann vermutet werden, dass die gleichzeitige systemische Anwendung von Cholinergika zu einer Wirkungsverstärkung von Prucaloprid führen kann.
Wirkung von RESOLOR auf andere Arzneimittel
Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Prucaloprid keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Warfarin, Digoxin, Alkohol, Paroxetin und oralen Kontrazeptiva hatte. Eine geringe Erhöhung (30%) der Plasmakonzentration von Erythromycin trat während gleichzeitiger Prucaloprid-Behandlung auf. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt.
Interaktionsstudien mit den Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf RESOLOR
Ketoconazol (200 mg 2× täglich), ein potenter Inhibitor von CYP3A4 und von P-gp, erhöhte die AUC von Prucaloprid um ungefähr 40%. Veränderungen ähnlicher Grössenordnung mit anderen potenten P-gp-Inhibitoren wie beispielsweise Verapamil, Cyclosporin A und Chinidin können nicht ausgeschlossen werden.
Therapeutische Dosen von Probenecid, Cimetidin, Erythromycin und Paroxetin beeinflussten die Pharmakokinetik von Prucaloprid nicht.
Prucaloprid unterliegt zu einem relevanten Anteil einer aktiven tubulären Sekretion in der Niere. Die dabei beteiligten genauen Mechanismen sind nicht bekannt. Interaktionen mit anderen aktiv tubulär sezernierten Arzneimitteln können daher nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Prucaloprid eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Prucaloprid bei Schwangeren vor. Bei den während der Wirksamkeitsstudien eingetretenen 31 Schwangerschaften wurden Fälle von Spontanaborten beobachtet. Der Zusammenhang mit Prucaloprid ist jedoch unbekannt, da meist gleichzeitig auch andere Risikofaktoren vorlagen.
Resolor darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden.
Stillzeit
Prucaloprid tritt in die Muttermilch über. Es ist jedoch nicht davon auszugehen, dass Resolor in therapeutischen Dosen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge hat.
Aufgrund fehlender Daten bei Frauen, die während der Einnahme von Resolor stillen, sollte jedoch unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie ausgesetzt werden soll.
Fertilität
Tierstudien zeigten keine direkten oder indirekten Schädigungen betreffend Reproduktionstoxizität (einschliesslich Trächtigkeit, embryonaler/foetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe auch «Präklinische Daten»)).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien betreffend der Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Anwendung von Resolor wurde, vor allem am ersten Tag der Behandlung, über Schwindel und Müdigkeit berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.
Unerwünschte WirkungenDie nachfolgenden Angaben zur Sicherheit von Prucaloprid basieren auf den Daten einer integrierten Analyse von insgesamt 17 Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien, in welchen ungefähr 3300 Patienten mit chronischer Obstipation mit Prucaloprid behandelt wurden. Von diesen erhielten 330 die empfohlene Startdosis von 1 mg täglich, mehr als 1500 die Dosis von 2 mg täglich sowie mehr als 1300 eine solche von 4 mg Prucaloprid pro Tag.
Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Resolor-Therapie mit 1 oder 2 mg waren Kopfschmerzen (17.0%) und gastrointestinale Symptome (Bauchschmerzen (13.1%), Übelkeit (13.0%) und Diarrhoe (11.3%). Die unerwünschten Wirkungen traten vor allem zu Beginn der Therapie auf und verschwanden meist auch bei fortgesetzter Behandlung innerhalb weniger Tage.
Die nachfolgend angegebenen unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Resolor mit folgenden Häufigkeiten beobachtet:
Häufigkeiten
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: verminderter Appetit.
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,0%).
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Tremor, Migräne.
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Palpitationen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich: Vertigo.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: abdominale Schmerzen (13,1%), Übelkeit ( 13,0%), Diarrhöe (11,03%).
Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, abnormale Darmgeräusche, Flatulenz.
Gelegentlich: rektale Hämorrhagien.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Pollakisurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Fieber, Unwohlsein, Hyperhidrosis.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kardiovaskuläre Sicherheitsanalyse
Über 28 unabhängigen, doppelblinden und offenen klinischen Studien zu Resolor bei erwachsenen Patienten mit chronischer idiopathischer Obstipation wurde von einem unabhängigen Bewertungsausschuss eine Bewertung aller potenziellen schweren kardiovaskulären Ereignisse (MACE) durchgeführt. Die standardisierte Inzidenzrate (IR) pro 1000 Patientenjahre für MACE für Resolor wurde mit der IR für Placebo verglichen. Die Gesamtexposition in den Doppelblindstudien betrug 565,2 Probandenjahre in der Resolor-Gruppe, 384 Probandenjahre in der Placebogruppe und 2769 Probandenjahre in den doppelblinden und offenen klinischen Studien. Die IR für MACE betrug 3,5 (2 von 3366 Probanden) in der doppelblinden Resolor-Gruppe, 5,2 (2 von 2019 Probanden) in der Placebo-Gruppe und 3,3 (9 von 4472 Probanden) für Resolor in der kombinierten Doppelblindstudie und offene klinische Studien. Die Daten zeigen kein erhöhtes Risiko für MACE, das Resolor im Vergleich zu Placebo zugeschrieben werden kann.
Kardiovaskuläre Beobachtungs-Kohortenstudie
Die allgemeine Sicherheit von Resolor wurde in einer beobachtenden populationsbasierten Kohortenstudie unter Verwendung von europäischen Gesundheitsdatenbanken untersucht. Patienten die zum ersten Mal Resolor einnehmen (N = 5715) wurden mit Patienten die zum ersten Mal Polyethylenglykol 3350 (PEG) einnehmen (N = 29'372) verglichen, um die standardisierte Inzidenzrate (IR) und das angepasste Inzidenzratenverhältnis (IRR) pro 1'000 Personenjahre für MACE zu bestimmen. In dieser Kohortenstudie betrug der zusammengefasste, standardisierte IR für MACE 6,57 (95% CI: 3,90; 10,39) für Resolor im Vergleich zu einem IR von 10,24 (6,97; 14,13) für PEG und der IRR für MACE betrug 0,64 (95% CI: 0,36; 1,14). Diese Daten zeigen kein erhöhtes Risiko für MACE bei Patienten, die Resolor verwenden, im Vergleich zu Patienten, die PEG bei chronischer idiopathischer Obstipation verwenden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
In einer Studie bei 24 gesunden Freiwilligen wurde die Behandlung mit Prucaloprid bei Anwendung eines Dosierungsplans mit Dosiserhöhung auf bis zu 20 mg einmal täglich (das 10-Fache der empfohlenen therapeutischen Dosis) mässig vertragen. Eine Überdosierung von Prucaloprid kann sich in Symptomen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Diarrhöe äussern (übersteigerter pharmakodynamischer Effekt des Arzneimittels).
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollen symptomatische Massnahmen getroffen werden. Ausgedehnte Flüssigkeitsverluste aufgrund von Diarrhöe oder Erbrechen können durch Elektrolytlösungen ausgeglichen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
A06AX05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Laxantien
Wirkungsmechanismus
Prucaloprid ist ein Dihydrobenzofurancarboxamid-Derivat mit enterokinetischen Eigenschaften. Prucaloprid ist ein selektiver, hoch-affiner Serotonin-(5-HT4) Rezeptor-Agonist, was wahrscheinlich den enterokinetischen Effekt erklärt. Nur bei Konzentrationen, welche seine 5-HT4-Rezeptor-Affinität um mindestens das 150-fache übersteigen, findet man auch eine Affinität zu anderen Rezeptoren.
In Hunden verändert Prucaloprid die Kolon-Motilität durch Stimulation der Serotonin 5-HT4-Rezeptoren: die Substanz stimuliert die proximale Kolon-Motilität, erhöht die gastro-duodenale Motilität und beschleunigt die verzögerte Magenentleerung. Ausserdem induziert Prucaloprid Giant Migrating Contractions. Diese sind äquivalent zu den Kolonbewegungen im Menschen und regen die Defäkation an. Die beobachteten Wirkungen im Gastrointestinaltrakt des Hundes werden durch Blockade mit selektiven 5-HT4-Rezeptorantagonisten antagonisiert, was beweist, dass die beobachtete Wirkung durch Beeinflussung des 5-HT4-Rezeptors entsteht.
In einer offenen, randomisierten Crossover-Studie mit verblindeter Auswertung zur Untersuchung der Wirkung von Prucaloprid 2 mg und eines osmotischen Laxativums sind diese pharmakodynamischen Wirkungen von Prucaloprid bei menschlichen Probanden mit chronischer Obstipation bestätigt worden. Mit Hilfe der Manometrie wurde in dieser Studie anhand der Anzahl hochamplitudiger propagierender Kontraktionen des Kolons (HAPCs, auch als grosse migrierende Kontraktionen bezeichnet) die Wirkung auf die Kolonmotilität bestimmt. Die Messungen der Anzahl von HAPCs während der ersten 12 Stunden nach Einnahme des Prüfpräparates haben gezeigt, dass im Vergleich zu einer Obstipationstherapie durch osmotische Wirkung die Darmmotilität durch die prokinetische Stimulation mit Prucaloprid erhöht wurde.
Pharmakodynamik
In einer QT-Studie (gemäss ICH Richtlinie E14) wurde der Einfluss von Prucaloprid auf das QTc-Intervall in therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen Dosen (10 mg) untersucht und mit der Wirkung von Placebo und einer Positiv-Kontrolle (400 mg Moxifloxacin oral) verglichen. Die Studie ergab keinen Anhalt für eine klinisch relevante QT-verlängernde Wirkung von Prucaloprid.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Prucaloprid in der Indikation der idiopathischen chronischen Obstipation wurde in insgesamt 17 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien der Phase II-IV an insgesamt 5318 Patienten untersucht (davon 2 Studien bei älteren Patienten). Untersucht wurden Dosen von 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 mg. Dabei wies eine Dosis von 1 mg täglich das günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf.
Bei sechs dieser Studien handelt es sich um Multicenter-Studien mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen, in welchen insgesamt 1875 Patienten mit Dosen von 2 oder 4 mg täglich behandelt wurden. Ausgeschlossen waren bei diesen Studien alle Formen der sekundären Obstipation (d.h. als Folge endokriner, metabolischer oder neurologischer Erkrankungen sowie Arzneimittel-induzierte Obstipation), bekannte oder vermutete organische Dickdarmveränderungen (z.B. entzündliche Darmerkrankungen) sowie vorausgegangene grössere abdominal-chirurgische Eingriffe. Etwa zwei Drittel der Patienten nahmen während der Studien zusätzlich Laxantien (v.a. Bisacodyl) ein. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, welche eine Normalisierung der Stuhlfrequenz erreichten. Dies war definiert als eine durchschnittliche Zahl von 3 oder mehr spontanen, vollständigen Stuhlentleerungen (SCBM = spontaneous, complete bowel movement) pro Woche während der 12wöchigen Studiendauer. Beide Dosierungen zeigten im Primärendpunkt eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p<0,001), wobei die 4 mg–Dosis gegenüber der 2 mg-Dosis keine Vorteile aufwies.
Der Anteil der mit 2 mg Prucaloprid behandelten Patienten, welche durchschnittlich ≥3 SCBM's pro Woche erreichten, betrug (in Woche 12) 27.8% gegenüber 13.2% unter Placebo. Eine klinisch relevante Verbesserung von >1 SCBM pro Woche wurde in Woche 12 bei 47.0% der Patienten unter 2 mg Prucaloprid erreicht gegenüber 29.9% unter Placebo.
Auch im PAC-SYM, einem validierten, krankheitsspezifischen Symptom-Score, welcher unter anderem Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz, abdominelle Beschwerden und rektale Symptome berücksichtigt, führte Prucaloprid zu einer signifikanten Verbesserung. Eine signifikante Steigerung der Lebensqualität wurde im PAC-QOL beobachtet, einem krankheitsspezifischen Fragebogen, welcher beispielsweise Stuhlgewohnheiten, physisches und psychosoziales Unbehagen, Ängste und Sorgen sowie die Zufriedenheit mit der Behandlung erfasst.
In den weiteren doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Dosen von 0,5-4 mg/Tag zeigte die Dosierung von 0,5 mg keine ausreichende Wirksamkeit (Responserate ca. 24% gegenüber 10-25% unter Placebo), während die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen 1 und 4 mg/Tag sehr flach verlief und zwischen 1 und 2 mg keine klinisch relevanten Wirksamkeitsunterschiede erkennbar waren (Responseraten unter 1 mg 23-44%, unter 2 mg 20-42%). Hingegen war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter den höheren Dosierungen von 2 und 4 mg mit ca. 71% klar höher als unter Placebo (60%), während sie unter der Dosierung von 1 mg (57%) jener unter Placebo vergleichbar war.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prucaloprid bei Patienten (im Alter von ≥18 Jahren oder älter) mit chronischer Obstipation wurde in einer 24-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie beurteilt (N=361). Hinsichtlich des Anteils der Patienten, die über die 24- wöchige doppelblinde Therapiephase im Durchschnitt ≥3 spontane vollständige Stuhlentleerungen (SVSE) pro Woche aufwiesen (d.h. Responder), gab es zwischen dem Prucaloprid- (25,1%) und dem Placebo- (20,7%) Therapiearm statistisch keinen Unterschied (p=0,367). Zwischen den Therapiearmen war der Unterschied in der durchschnittlichen Häufigkeit von ≥3 SVSE pro Woche über die Wochen 1-12 statistisch nicht signifikant. Dieses Ergebnis stimmt nicht mit den 5 anderen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden 12-wöchigen placebokontrollierten Studien überein, die für diesen Zeitpunkt eine Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten gezeigt hatten. Hinsichtlich der Wirksamkeit wird die Studie daher als nicht eindeutig betrachtet. Durch die Gesamtheit der Daten, einschliesslich der anderen doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien, wird die Wirksamkeit von Prucaloprid jedoch gestützt. Das Sicherheitsprofil von Prucaloprid entsprach in dieser 24-wöchigen Studie dem in den früheren 12-wöchigen Studien beobachteten Profil. Prucaloprid zeigte weder einen Rebound-Effekt noch (in Langzeitstudien) einen Gewöhnungseffekt.
PharmakokinetikAbsorption
Prucaloprid wird rasch absorbiert: nach einer oralen Einzeldosis von 2 mg bei gesunden Probanden, wurde die Cmax innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt >90%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Prucaloprid nicht.
Prucaloprid weist im untersuchten Dosisbereich (von 0,125 bis 20 mg) eine dosisproportionale Absorptionskinetik auf.
Das Steady-State wird nach 3–4 Tagen erreicht. Bei einer Behandlung mit 2 mg Prucaloprid/Tag fluktuierten die steady-state Plasma-Konzentrationen zwischen einer Cmin von 2,5 und einer Cmax von 7 ng/ml. Die Akkumulationsrate bei einmal täglicher Dosierung betrug 1,9 bis 2,3.
Distribution
Prucaloprid wird extensiv verteilt und hat ein steady-state Verteilungsvolumen (Vdss) von 567 Litern. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 30%.
Metabolismus
Prucaloprid wird nur in geringem Ausmass metabolisiert. In vitro erfolgte der Metabolismus in humanen Leberzellen sehr langsam, und es wurden nur geringe Mengen an Metaboliten gefunden.
In einer Studie am Menschen mit radioaktiv markiertem, oral verabreichtem Prucaloprid wurden kleine Mengen von 7 Metaboliten in Urin und Faeces gefunden. Der Hauptmetabolit machte sowohl im Plasma als auch in Urin und Faeces jeweils weniger als 4% der Gesamt-Radioaktivität aus. Ungefähr 87% der Gesamt-Radioaktivität im Plasma entsprechen unverändertem Prucaloprid.
Elimination
Prucaloprid wird überwiegend unverändert ausgeschieden (60-65% im Urin und ca 5% mit den Faeces). Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Prucaloprid beträgt im Steady State ca. 24-30 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die nicht renale Ausscheidung macht etwa 35% der Gesamtausscheidung aus. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie lagen die Cmax und die AUC von Prucaloprid bei Patienten mit mässig bis stark beeinträchtigter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich um 10–20% höher (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Prucaloprid-Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis von 2 mg bei Patienten mit leichter (ClCR 50–79 ml/min) und mässiger (ClCR 25–49 ml/min.) Nierenfunktionsstörung um 25% bzw. 51% höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ClCR ≤24 ml/min.) war die AUC 2,3 mal höher als bei gesunden Personen.
Ältere Patienten
Nach Verabreichung von 1 mg täglich waren die maximale Plasmakonzentration und die AUC bei älteren Patienten 26–28% höher als bei jungen Erwachsenen. Dieser Effekt wird wahrscheinlich durch die eingeschränkte Nierenfunktion älterer Personen erklärt.
Populationspharmakokinetik
Eine populations-kinetische Analyse zeigte, dass die totale Clearance von Prucaloprid mit der Kreatinin-Clearance korreliert, jedoch unabhängig von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Rasse ist.
Präklinische DatenSicherheitspharmakologie
Die Studien zur kardiovaskulären Sicherheit zeigten keine relevanten Veränderungen der Hämodynamik und des EKG (QTc) mit Ausnahme einer geringen Erhöhung der Herzfrequenz in anästhesierten Schweinen.
Mutagenität
Das in in vitro Untersuchungen beobachtete mutagene Potenzial wurde in zahlreichen in vivo Versuchen nicht bestätigt.
Karzinogenität
In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien in Ratten und Mäusen wurden Veränderungen in der Brustdrüse bedingt durch eine Interaktion mit dem D2 Rezeptor beobachtet. Die Befunde in der Schilddrüse und Leber der Ratte wurden auf einen CAR vermittelten Mechanismus zurückgeführt.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Untersuchungen in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf einen schädigenden Einfluss betreffend Fertilität, embryofötale oder peri- und postnatale Entwicklung. Die Befunde aus Versuchen mit Jungtieren wichen nicht signifikant von jenen mit adulten Ratten und Hunden ab.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Die Filmtabletten im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht zutreffend.
Zulassungsnummer59304 (Swissmedic).
PackungenResolor 1 mg, Packung mit 28 Filmtabletten [B]
Resolor 2 mg, Packung mit 28 Filmtabletten [B]
ZulassungsinhaberinTakeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
Stand der InformationMärz 2022.
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